商福麗

作者單位： 271233 山東省新泰市，山東國欣頤養(yǎng)集團新汶中心醫(yī)院藥學部

應激性潰瘍是指休克、大面積燒傷、嚴重創(chuàng)傷、顱內(nèi)疾病、腦外傷、手術(shù)后或嚴重心理疾病等應激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜病變，表現(xiàn)為胃內(nèi)多發(fā)潰瘍，嚴重者可并發(fā)消化道出血，甚至穿孔，并可累及肺、腎等重要器官，可使原有疾病程度加重及惡化，增加病死率[1]。早期預防應激性潰瘍是救治危重癥患者的主要環(huán)節(jié)[2]。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)是治療胃酸分泌過多所致疾病的一線藥物，可阻斷胃酸分泌的最后通道，阻滯H+與K+的交換，從而抑制胃酸分泌，具有特異性高、抑酸作用強、持續(xù)時間長等優(yōu)點，已成為占臨床應用最多的藥物之一。我國有研究報道，PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥中約占75.5%，PPI的使用量呈快速上升趨勢，尤其在外科領(lǐng)域更為顯著[3]。隨著圍術(shù)期使用PPI預防應激性潰瘍使用量不斷增長，使用PPI不合理的現(xiàn)象越來越多。現(xiàn)分析我院外科圍術(shù)期患者預防性使用PPI的情況，旨在為我院合理使用PPI提供依據(jù)和建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源 從山東國欣頤養(yǎng)集團新汶中心醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中隨機抽取2019年6-12月出院的外科手術(shù)病例1 000例，排除治療性用藥(包括臨床診斷為消化道潰瘍、反流性食管炎、胃腸道出血、1個月內(nèi)患消化道潰瘍正在治療者)68例、住院時間<3 d的病例17例，納入本調(diào)查共915例。主要涉及骨科、普外科、婦產(chǎn)科、耳鼻喉科、泌尿外科、心胸外科、神經(jīng)外科7個科室。

1.2 方法 查閱病歷并在Excel表格中逐項填寫患者基本信息(姓名、性別、年齡、科室、住院號、住院時間、主要診斷、凝血情況)、手術(shù)情況(手術(shù)名稱、持續(xù)時間、切口類別、手術(shù)出血量)、用藥情況(PPI品種、給藥時機、劑量、頻次、療程及其他合并用藥)、臨床特征、應激性潰瘍高危因素等。以各藥品說明書、《臨床用藥須知》《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》《質(zhì)子泵抑制劑臨床應用的藥學監(jiān)護》《應激性潰瘍防治專家建議》、質(zhì)子泵抑制劑預防性應用專家共識(2018)、《應激性黏膜病變預防與治療——中國普外科專家共識(2015)》及其他文獻為參考依據(jù)，制定圍術(shù)期PPI預防應激性潰瘍的用藥合理性評價標準。

1.2.1 預防性使用PPI指征：術(shù)前對患者術(shù)后并發(fā)應激性潰瘍的高危因素進行評估，有至少1項以下危險因素可考慮預防用藥[1，4-6]：(1)高齡(年齡≥65歲)；(2)嚴重創(chuàng)傷(頸脊髓、顱腦外傷及其他嚴重外傷、嚴重燒傷)；(3)合并休克或持續(xù)低血壓；(4)呼吸衰竭、機械通氣超過48 h；(5)存在凝血機制障礙者(如凝血酶原時間>20 s)；(6)急性肝、腎功能衰竭；(7)腸梗阻及并發(fā)多器官功能障礙綜合征；(8)胸腹部復雜大手術(shù)、手術(shù)時間>4 h、失血量大；(9)肝切除術(shù)、胰腺手術(shù)及重度黃疸；(10)1年內(nèi)有潰瘍病史或上消化道出血病史等。若同時存在以下至少2項也可考慮預防用藥：(1)嚴重全身感染患者；(2)大量使用糖皮質(zhì)激素(劑量>氫化可的松250 mg/d)；(3)ICU住院時間>1周；(4)便潛血持續(xù)時間>3 d；(5)長期應用抗凝藥物、免疫抑制劑及非甾體抗炎藥。

1.2.2 用藥方案：高危人群預防應激性潰瘍，每天1次口服常規(guī)劑量的PPI即可，不能口服給藥者方可考慮靜脈用藥[7]。術(shù)前預防可在手術(shù)前1周內(nèi)采用口服給予PPI；對于存在2個及以上高危因素的危重癥患者可在危險因素出現(xiàn)后及時靜脈滴注PPI，以使胃內(nèi)pH值盡快上升至4以上[4]。存在1個高危因素的患者，無論采用口服途徑給藥還是靜脈方式給藥，均為每24小時1次(單次用藥劑量：泮托拉唑40 mg，蘭索拉唑30 mg，雷貝拉唑10～20 mg，奧美拉唑20～40 mg)；嚴重創(chuàng)傷或同時存在2個及以上高危因素的危重患者，每12小時靜脈給藥1次(單次劑量：泮托拉唑40 mg、蘭索拉唑30 mg、奧美拉唑40 mg)[5]。目前預防性PPI使用療程并無明確的統(tǒng)一標準，停藥指征通常為術(shù)后患者可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)、臨床癥狀已開始好轉(zhuǎn)、臨床出血風險降低或轉(zhuǎn)出ICU病房等，僅對于存在胃酸高分泌情況(如頭顱手術(shù)、嚴重燒傷等)者，可用藥至患者能經(jīng)口進食滿足營養(yǎng)需求時停藥，必須避免無必要的長療程用藥[5-6]。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息 915例患者中，男591例(64.59%)，女324例(35.41%)；年齡3～89(51.86±2.61)歲；平均住院時間9.87 d。

2.2 圍術(shù)期患者PPI預防使用率 915例患者中，預防性使用PPI的患者628例，預防使用率為68.63%。骨科PPI預防使用率最高為85.96%，其次為耳鼻喉科、普外科，分別為72.73%和70.07%。見表1。

表1 各科室預防使用PPI情況

2.3 用藥品種選擇 本調(diào)查中，靜脈滴注614例次，口服給藥16例次。涉及4個品種，6個品規(guī)，按用藥患者例數(shù)排序依次為注射用泮托拉唑(40 mg)、注射用蘭索拉唑(30 mg)、注射用雷貝拉唑(20 mg)、注射用奧美拉唑(30 mg)、蘭索拉唑腸溶片(30 mg)、雷貝拉唑腸溶膠囊(10 mg)。見表2。

表2 預防用藥品種分類

2.4 PPI不合理用藥問題分類 628例預防性使用PPI患者中，手術(shù)前存在應激性潰瘍高危因素僅217例占34.55%，無指征用藥372例占59.24%。其中無指征用藥占比最高的科室是骨科，達64.49%，見表1。628例預防性使用PPI患者中，預防用藥合理39例(6.21%)，不合理589例(93.79%)。不合理用藥原因包括無指征用藥、給藥途徑、給藥時機、給藥療程、配置濃度、給藥頻次、給藥劑量不合理及存在相互作用，見表3。

表3 不合理用藥情況分析

3 討 論

醫(yī)院2019年6-12月圍術(shù)期PPI預防性使用存在較為嚴重的不合理問題，過度使用問題突出。抽取的915例圍術(shù)期患者中PPI預防使用率為68.63%，使用率最高的科室為骨科，其次為耳鼻喉科與普外科。預防使用品種主要為注射用泮托拉唑和注射用蘭索拉唑。對預防使用PPI患者進行分析評價，合理率僅為6.21%，不合理率達93.79%，不合理性主要表現(xiàn)在以下方面。

3.1 無用藥指征 在對需要接受手術(shù)治療的患者進行手術(shù)時，預防應激性潰瘍是救治危重患者的重要環(huán)節(jié)，對于改善患者的治療預后有重要價值[8]。臨床上，急性應激性潰瘍預防的藥物有PPI、H2受體拮抗劑、抗酸藥、黏膜保護藥等，其中以PPI最為常用，對于危重患者的應激性潰瘍的預防作用也更加有效。手術(shù)需預防應激性潰瘍，但并非所有的外科手術(shù)均需要預防，其預防僅適用于老年人、原發(fā)損傷重、手術(shù)創(chuàng)傷大、手術(shù)時間長、伴有休克或低血壓等高危人群[7]，對于手術(shù)中伴有1種或1種以上風險因素的患者，考慮預防使用PPI。對于手術(shù)創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、無基礎(chǔ)疾病及術(shù)后發(fā)生率低的圍術(shù)期患者，如關(guān)節(jié)鏡探查術(shù)、骨折切開復位術(shù)不必常規(guī)使用PPI。本結(jié)果顯示，醫(yī)院圍術(shù)期預防使用PPI無指征用藥占59.24%，存在過度使用PPI的現(xiàn)象。

3.2 給藥途徑、給藥時機不合理 研究發(fā)現(xiàn)，口服和靜脈2種給藥方式對危重患者預防應激性潰瘍的臨床療效無顯著差異[9]。對于重大手術(shù)前伴有1種或1種以上高危因素者，可考慮術(shù)前1周內(nèi)口服抑酸藥或抗酸藥以提高胃內(nèi)pH值，而不建議使用注射用PPI制劑，僅在患者口服不適用或存在2個及以上高危因素時，可靜脈給藥。醫(yī)院有137例PPI給藥途徑不合理，有81例在術(shù)后給藥不合理。

3.3 用藥頻次、劑量不合理 預防應激性潰瘍應維持胃內(nèi)pH值>4[10]。研究表明，任何一種PPI每24小時給藥1次均能在10～14 h內(nèi)維持胃內(nèi)pH值>4[11]。因此，PPI預防性用藥時常規(guī)每24小時給藥1次即可，只有對嚴重創(chuàng)傷或存在2個以上高危因素的危重癥患者可每12小時給藥1次。劑量常規(guī)為泮托拉唑40 mg、蘭索拉唑30 mg、奧美拉唑20～40 mg、雷貝拉唑10～20 mg。醫(yī)院有20例患者單次給予80 mg泮托拉唑，與推薦劑量不符，另有23例患者每天2次給藥，給藥頻次不合理。

3.4 溶媒用量不合理 217例有預防用藥指征患者中有31例靜脈滴注注射用泮托拉唑或蘭索拉唑的患者使用0.9%氯化鈉注射液250 ml進行稀釋配制，由于PPI含有較多堿性基團，在酸性環(huán)境中易分解變色[5]，使用的溶媒量過多時，可降低藥液pH值和藥物穩(wěn)定性，且滴注時間延長更不穩(wěn)定。因此，應按推薦要求使用0.9%氯化鈉注射液100 ml作為溶媒。

3.5 療程不合理 PPI預防使用療程過長是本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)不合理用藥的另一重要方面。預防應激性潰瘍，鼓勵患者早期進食，以中和胃酸、增強胃黏膜屏障功能，術(shù)后禁食醫(yī)囑停止，患者經(jīng)口進食能滿足所需營養(yǎng)的情況下，不建議繼續(xù)靜脈滴注PPI。PPI使用療程過長可導致維生素和微量元素等營養(yǎng)物質(zhì)吸收異常、增加感染、胃腸道黏膜增殖異常和骨質(zhì)疏松等不良反應的發(fā)生[12]。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，217例存在預防應用指征患者中44例患者用藥療程過長，最短1 d，最長18 d，平均療程達6.37 d。如“手挫傷骨折切開復位內(nèi)固定術(shù)”患者術(shù)后恢復良好，飲食尚可，但仍繼續(xù)使用注射用泮托拉唑直至出院，一共使用18 d。

3.6 存在相互作用 外科手術(shù)患者除手術(shù)外往往還會同時使用其他藥物，因此在選擇PPI品種時還應特別注意藥物之間潛在的相互作用，根據(jù)不同患者自身特點個體化選藥。本次調(diào)查中，共發(fā)現(xiàn)涉及與PPI存在相互作用的主要藥物有地西泮、氯吡格雷和華法林。由于奧美拉唑與同樣經(jīng)由CYP2C19酶代謝的氯吡格雷合用，可能會導致氯吡格雷抗血小板效應降低，從而增加血栓發(fā)生的風險，故應避免奧美拉唑、氯吡格雷聯(lián)合使用[13]。部分PPI可以使地西泮、華法林的清除率降低，代謝減慢，血藥濃度升高，藥效增強，可能會導致藥物不良事件的發(fā)生。有關(guān)研究證明，在臨床常用的PPI品種中，藥物相互作用發(fā)生率最高的是奧美拉唑和蘭索拉唑，泮托拉唑與雷貝拉唑相互作用較少[5]。

綜上所述，醫(yī)院圍術(shù)期PPI預防使用存在諸多不合理現(xiàn)象，無指征用藥現(xiàn)象比較普遍，不僅會增加藥品消耗而加重患者的經(jīng)濟負擔，還可能伴有某些不良反應，尤其對非高危人群的預防可能弊大于利。對于高風險人群，應用PPI時也要權(quán)衡利弊，尤其對PPI用法用量及使用療程應謹慎決定。合理規(guī)范使用PPI需要醫(yī)院、臨床醫(yī)師和藥師共同努力，醫(yī)院應采取有效措施加強培訓與監(jiān)管，使臨床醫(yī)師改變PPI安全無毒的認識，臨床藥師積極參與圍術(shù)期PPI預防用藥管理、加強審核并適時干預提出相應的解決措施，以共同促進醫(yī)院PPI預防性使用的規(guī)范化。