曹香府，胡世平，畢磊，李明

作者單位： 102308 北京市，國(guó)家衛(wèi)生健康委職業(yè)安全衛(wèi)生研究中心

煤工塵肺是煤礦工人在職業(yè)活動(dòng)中長(zhǎng)期吸入生產(chǎn)性礦物性粉塵并在肺內(nèi)潴留而引起的以肺組織彌漫性纖維化為主的疾病，是塵肺病的主要病種之一。塵肺病是我國(guó)最主要的職業(yè)病，具有遲發(fā)性、隱匿性、漸進(jìn)性、致殘性的特點(diǎn)[1]，其主要表現(xiàn)為咳嗽、氣喘和漸進(jìn)性呼吸困難等，甚至發(fā)展至呼吸衰竭。塵肺病患者咳嗽、喘憋尤其在季節(jié)交替時(shí)易反復(fù)發(fā)作加重，常用中藥干預(yù)延緩病程發(fā)展和阻止其惡化[2]。隨著中成藥的廣泛應(yīng)用，隨之出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率逐年上升，從而對(duì)患者造成不同程度的損傷。蟾龍定喘合劑是由麻黃、蟾蜍、地龍、五味子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、桂枝、紅參、黃芪、當(dāng)歸、白芍、陳皮、清半夏、杏仁、干姜、豬膽汁、炙甘草、桔梗、紫蘇葉19味中草藥組成，本方出自張仲景《傷寒論》,具有補(bǔ)肺益腎、止咳定喘作用。

為便于蟾龍定喘合劑在塵肺患者中應(yīng)用，本文研究煤工塵肺患者服用蟾龍定喘合劑12周后對(duì)塵肺患者的肝、腎功能等的影響，旨在為塵肺患者臨床應(yīng)用提供理論指導(dǎo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1-6月于某院住院治療的穩(wěn)定期塵肺患者100例作為研究對(duì)象，年齡50～80歲，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組50例和對(duì)照組50例。觀察組服用期間因不適中途退出4例，包括血壓升高1例，胃脹1例，便秘2例，46例完成整個(gè)觀察周期，其中一期41例，二期5例，年齡(70.02±6.68)歲；對(duì)照組一期42例，二期8例，年齡(68.74±7.04)歲。2組患者在年齡、工種、工齡、文化程度和家族史等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合GBZ70-2015《職業(yè)性塵肺病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]中煤工塵肺診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期屬穩(wěn)定期；患者均自愿參加，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性感染；(2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病。

1.3 方法 2組均進(jìn)行間斷吸氧、鎮(zhèn)咳祛痰(復(fù)方甘草片)和解痙平喘(二羥丙茶堿)等常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予蟾龍定喘合劑(內(nèi)蒙古仁澤藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z15021152)10 ml口服，每天3次，連續(xù)服用12周，有不適癥狀時(shí)停用。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患者全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血尿素氮(BUN)和β2-微球蛋白(β2-MG)水平。2組患者均于服藥前及服藥12周時(shí)采取空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、β2-微球蛋白和尿素氮(BUN)。正常參考值：全血細(xì)胞：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)(3.5～9.5)×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)(3.8～5.8)×1012/L，血紅蛋白(Hb)115～175 g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)(125～350)×109/L；ALT：0～40 U/L，AST:0～40 U/L，β2-MG:1～3 mg/L，BUN:1.7～8.3 mmol/L。

2 結(jié) 果

2.1 蟾龍定喘合劑對(duì)煤工塵肺患者全血細(xì)胞的影響 治療前，2組患者WBC、RBC、Hb及PLT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組患者WBC、RBC、Hb及PLT均無(wú)顯著變化，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后全血細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

2.2 蟾龍定喘合劑對(duì)煤工塵肺患者肝功能的影響 治療前，2組患者ALT、AST比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組患者ALT、AST均無(wú)顯著變化，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3 蟾龍定喘合劑對(duì)煤工塵肺患者腎功能的影響 治療前，2組患者BUN、β2-MG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組患者ALT、β2-MG均無(wú)顯著變化，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

3 討 論

塵肺病是在職業(yè)活動(dòng)中長(zhǎng)期吸入不同致病性的生產(chǎn)性粉塵并在肺內(nèi)潴留而引起的以肺部組織彌漫性纖維化為主的一組職業(yè)性肺部疾病的總稱。塵肺病是我國(guó)目前最主要、危害較大的職業(yè)病之一[4],是一個(gè)慢性進(jìn)行性發(fā)展性疾病。由于塵肺病患者往往病程較長(zhǎng)，且穩(wěn)定期常服用中成藥調(diào)理肺部，改善肺部功能，延緩病情進(jìn)展。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為中成藥類似于食療，“有病治病、無(wú)病強(qiáng)身”，并無(wú)太大不良反應(yīng)。盡管中成藥不良反應(yīng)與化學(xué)藥品比較相對(duì)較小，但不等于絕對(duì)安全[5]，也有一定不良反應(yīng)。隨著臨床使用的增多,年齡≥50歲的中老年人發(fā)生不良反應(yīng)的比例明顯增高[6]，輕則造成患者身體不適，重則威脅患者的生命健康安全[7]。因此，觀察中成藥蟾龍定喘合劑的安全性，為臨床醫(yī)師指導(dǎo)煤工塵肺患者應(yīng)用具有重大的意義。

由于煤工塵肺早期多無(wú)明顯的癥狀和體征，或有輕微癥狀，往往被患者忽視，肺功能也多無(wú)明顯變化。隨著病情的進(jìn)展，主要出現(xiàn)以呼吸系統(tǒng)為主的咳嗽、咯痰、胸痛、呼吸困難四大癥狀，以及喘息和全身癥狀?；颊卟〕梯^長(zhǎng)，即使脫離粉塵接觸環(huán)境，病情仍繼續(xù)進(jìn)展和加重，且由于長(zhǎng)期接觸礦物性粉塵，呼吸系統(tǒng)的清除和防御機(jī)制受到嚴(yán)重?fù)p害，加之塵肺病慢性、進(jìn)行性的長(zhǎng)期存在，患者抵抗力明顯降低，常發(fā)生各種并發(fā)癥，故常服用中藥制劑延緩病情進(jìn)展。長(zhǎng)時(shí)間用藥，由于藥物偏性的作用，可能損害人體的某個(gè)部位，或因長(zhǎng)期服用含有有毒成分的中成藥引起蓄積中毒，導(dǎo)致不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。本研究中觀察組50例患者服用蟾龍定喘合劑12周出現(xiàn)血壓升高不適癥狀1例，可能因麻黃堿能引起血管收縮，使收縮壓和舒張壓上升[8]；出現(xiàn)胃脹1例，便秘2例，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)，原因?yàn)橹谐伤幎酁閺?fù)方制劑，且許多有效成分本身就是大分子，其中化學(xué)成分較多且復(fù)雜，能產(chǎn)生很強(qiáng)的抗原性，被人體吸收后，極易進(jìn)入體內(nèi)引起過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道不適等。

中成藥不良反應(yīng)標(biāo)識(shí)最多的是“尚不明確”，即為缺項(xiàng)。2015年以前中成藥說(shuō)明書不良反應(yīng)為“尚不明確”的占90%以上，后來(lái)國(guó)家加大了對(duì)這方面的監(jiān)管，督促在藥品說(shuō)明書中標(biāo)識(shí)不良反應(yīng)，但為數(shù)不多，許多藥企認(rèn)為滋補(bǔ)性藥品一般無(wú)不良反應(yīng)，所以不做進(jìn)一步標(biāo)識(shí),同時(shí)隱瞞某些藥品風(fēng)險(xiǎn)，怕影響藥品銷售和使用，因而一般中成藥說(shuō)明書對(duì)于不良反應(yīng)標(biāo)注“尚不明確”，在臨床應(yīng)用中肝臟、腎臟等的藥品不良反應(yīng)更易被忽視和相對(duì)隱匿。本研究觀察煤工塵肺患者服用蟾龍定喘合劑12周的不良反應(yīng)，旨在深入了解蟾龍定喘合劑對(duì)煤工塵肺患者的安全性，尤其是對(duì)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、腎功能的影響，指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理應(yīng)用，避免不良反應(yīng)。

本結(jié)果顯示，觀察組服用蟾龍定喘合劑12周后復(fù)查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)其白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板12周時(shí)與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示塵肺患者連服12周未明顯降低白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板水平。肝臟具有物質(zhì)代謝、分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化等方面的功能，肝臟酶蛋白含量約占肝總蛋白含量的2/3，在全身物質(zhì)代謝及生物轉(zhuǎn)化中起重要作用。

ALT、AST存在于肝細(xì)胞內(nèi)，肝細(xì)胞損傷時(shí)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的酶釋放入血流，使ALT、AST活性增高。本研究中塵肺患者服用蟾龍定喘合劑12周ALT、AST水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且ALT、AST含量仍在正常范圍，并未引起血清ALT、AST等酶活性升高，提示經(jīng)過(guò)口服蟾龍定喘合劑12周未出現(xiàn)肝細(xì)胞的損傷,可能與當(dāng)歸、靈芝、五味子、桔梗、白芍及其主要成分對(duì)多種類型肝損傷從多個(gè)途徑發(fā)揮全方位的保護(hù)作用有關(guān)[9-12]。馬園園等[13]報(bào)道黃芪總皂苷通過(guò)抗氧化、參與代謝，降低血清ALT、AST活性,保護(hù)肝臟。

BUN是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，體內(nèi)氨基酸脫氨基分解成α-酮基和NH3，NH3在肝臟內(nèi)和CO2生成尿素。尿素主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)隨尿排出，正常情況下30%～40%被腎小管重吸收，腎小管有少量排泌。腎實(shí)質(zhì)受損害時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，致使血尿素氮濃度增加，因此，測(cè)定尿素氮可粗略觀察腎小球的濾過(guò)功能。β2-MG是一種小分子球蛋白，其分子量為11 800，正常人血液β2-MG濃度很低，可自由通過(guò)腎小球，然后在近端小管內(nèi)幾乎全部被重吸收。腎小球?yàn)V過(guò)功能受損，β2-MG潴留于血中，β2-MG濃度升高，檢測(cè)血β2-MG濃度可評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)功能。本研究觀察服用蟾龍定喘合劑12周BUN和β2-MG濃度變化，結(jié)果顯示，觀察組服藥12周BUN和β2-MG與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均在正常范圍，表明無(wú)腎小球?yàn)V過(guò)功能受損表現(xiàn)。蟾龍定喘合劑中黃芪益腎氣、助血行、利水消腫，可保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制系膜細(xì)胞增殖，減輕腎間質(zhì)纖維化，降低尿素氮水平，具有腎臟保護(hù)作用[13]。

綜上所述，煤工塵肺患者服用蟾龍定喘合劑12周后肝、腎功能指標(biāo)未出現(xiàn)明顯異常，提示蟾龍定喘合劑可作為穩(wěn)定期塵肺患者用藥，以補(bǔ)肺、止咳、定喘，改善塵肺患者咳喘癥狀，提高生命質(zhì)量。在臨床工作中，積極治療原發(fā)病的同時(shí)，亦應(yīng)做好中成藥安全知識(shí)的宣傳，改變“中成藥安全無(wú)毒”的觀念，正確認(rèn)識(shí)中成藥的治療作用與藥品不良反應(yīng)并存[14]。本文對(duì)蟾龍定喘合劑全血細(xì)胞、肝功能和腎功能的影響進(jìn)行分析，但對(duì)血壓的影響還有待進(jìn)一步研究。臨床醫(yī)師只有不斷提高對(duì)蟾龍定喘合劑的認(rèn)識(shí)，才能做到中西醫(yī)結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高臨床療效，減少不良反應(yīng)，使塵肺患者得到更好的治療效果。