朱金定,劉景榮,王婷婷
作者單位: 350009 福州市,福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院
肺癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率居高不下,其中小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約占15%,非小細(xì)胞癌發(fā)病率高達(dá)85%,目前臨床上尚無針對(duì)晚期肺癌的特效治療手段,部分患者易出現(xiàn)腫瘤擴(kuò)散或復(fù)發(fā)的情況[1]。非小細(xì)胞肺癌初期無特異性病理特征,臨床診斷具有一定局限性。若非小細(xì)胞肺癌病情發(fā)展至晚期,則需采取絡(luò)氨酸激酶抑制劑及其他靶向治療藥物來延長(zhǎng)患者生存周期[2]。多西他賽屬植物類化療藥物,可通過抑制微管解聚及正常重組來加速癌細(xì)胞的凋亡過程,此藥物常用于晚期非小細(xì)胞癌治療中。由于長(zhǎng)期使用多西他賽治療易使患者產(chǎn)生耐藥,繼而對(duì)后續(xù)腫瘤抑制效果造成不利影響,因此需配合劑量依賴性較低的藥物以改善腫瘤抑制效果。有研究顯示,安羅替尼的抑制活性較強(qiáng),屬于一種小分子多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑,可有效阻斷腫瘤血管新生且不良反應(yīng)發(fā)生率低[3]?;诖?,本研究觀察安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞癌的臨床效果,報(bào)道如下。
1.1 臨床資料 回顧性分析2018年4月-2020年11月福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院收治的78例晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床資料,將采用多西他賽單藥治療的39例患者納入對(duì)照組,將采用安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療的39例患者納入觀察組。觀察組男20例,女19例;年齡52~79(61.74±6.11)歲;病理分型:大細(xì)胞癌13例,腺癌11例,鱗狀細(xì)胞癌15例;TNM系統(tǒng)分期[4]:ⅢB期(T4、N0-N2、M0,附近少數(shù)淋巴結(jié)受到累及、腫瘤未擴(kuò)散至機(jī)體其他部分)25例、Ⅳ期(TX-T4、NX-N3、M1,附近少數(shù)淋巴結(jié)受到累及、部分腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移跡象)14例。對(duì)照組男21例,女18例;年齡51~76(61.61±6.28)歲;病理分型:大細(xì)胞癌10例,腺癌8例,鱗狀細(xì)胞癌21例;TNM系統(tǒng)分期:ⅢB期27例、Ⅳ期12例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過后開展,患者及家屬已在研究開展前到院簽署知情同意書。
1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)相關(guān)組織病理學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢測(cè),確認(rèn)患者均符合晚期非小細(xì)胞肺癌病理學(xué)、影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn),存在可測(cè)量病灶,排除其他組織類型病灶;(2)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;(3)經(jīng)基因型檢測(cè)確認(rèn)其間變性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)呈陽性,曾接受過靶向治療并出現(xiàn)耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴其他類型腫瘤者;(2)中央型肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌患者;(3)近30 d內(nèi)曾接受過其他抗腫瘤臨床治療者;(4)對(duì)多西他賽或安羅替尼有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者;(5)伴免疫系統(tǒng)功能障礙者。
1.3 治療方法 對(duì)照組單獨(dú)給予多西他賽注射液(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041128,規(guī)格:4 ml ∶80 mg)75 mg/m2混合250 ml生理鹽水進(jìn)行治療,21 d為1個(gè)治療周期,于每個(gè)治療周期的第1天靜脈滴注給藥后停藥20 d。觀察組采用鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004,規(guī)格:12 mg)聯(lián)合多西他賽注射液治療,鹽酸安羅替尼膠囊12 mg口服,每天1次。保持此用藥方式治療14 d后停藥7 d,21 d為1個(gè)周期。2組均治療4個(gè)周期。
1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)評(píng)估2組腫瘤緩解情況[完全緩解(CR)、局部緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、靶灶明確進(jìn)展(PD)、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)]。CR:靶病灶完全清除,所有病理淋巴結(jié)短直徑已縮小至10 mm以內(nèi);PR:靶病灶最長(zhǎng)直徑之和較基線水平縮小≥30%,維持4周;SD:靶病灶最長(zhǎng)直徑之和較基線水平縮小<30%或較基線水平增大<20%;PD:靶病灶最長(zhǎng)直徑之和增大≥20%。ORR=(CR+PR)/例數(shù)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/例數(shù)×100%。(2)于2組患者治療前及治療4個(gè)周期后,分別取其血清離心處理后貯存于-20 ℃環(huán)境下,采用ELISA雙抗夾心法測(cè)定其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。(3)比較2組治療前后卡氏評(píng)分(KPS),此量表從自理能力、癥候嚴(yán)重程度等維度綜合評(píng)估老年腫瘤患者的生存質(zhì)量,滿分為100分,分值越高則生存質(zhì)量越高。(4)不良反應(yīng):高脂血癥、咯血、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、骨髓毒性。
2.1 腫瘤緩解情況比較 治療4個(gè)周期,觀察組ORR為28.21%、DCR為84.62%,高于對(duì)照組的10.26%、53.85%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。
表1 2組患者腫瘤緩解情況比較 [例(%)]
2.2 血清VEGF水平比較 治療前,2組患者血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4個(gè)周期后,2組血清VEGF水平均較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。
表2 2組患者治療前后血清VEGF水平比較
2.3 KPS評(píng)分比較 治療前,2組患者KPS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4個(gè)周期后,2組KPS評(píng)分均較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。
表3 2組患者治療前后KPS評(píng)分比較分)
2.4 不良反應(yīng)比較 2組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率(2.56% vs.7.69%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.054,P=0.615)。見表4。
表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]
多數(shù)非小細(xì)胞癌患者確診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期,主要依靠化學(xué)治療改善生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存周期。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,非小細(xì)胞肺癌治療方式逐漸呈現(xiàn)出多樣化的特點(diǎn),其中以分子靶向治療最為突出[5]?;A(chǔ)的一線非小細(xì)胞肺癌治療方案主要運(yùn)用鉑類藥物進(jìn)行干預(yù),由于此類藥物具有一定的細(xì)胞毒性,臨床應(yīng)用度受限較大。多西他賽可對(duì)去多聚化過程起到干擾作用,繼而保持微管穩(wěn)定。研究指出,多西他賽應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌化療中的臨床總有效率可達(dá)到30%,此藥雖已成為非小細(xì)胞肺癌二線化療常用藥物,但部分患者易出現(xiàn)耐藥的情況[6]。安羅替尼屬于一種新型小分子多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物,據(jù)余雙等[7]研究得出,此藥物在胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤治療過程中均能夠發(fā)揮顯著作用。為充分考慮患者治療過程中產(chǎn)生耐藥的可能性,臨床傾向于將以上2種藥物結(jié)合使用以加強(qiáng)腫瘤抑制效果。
本研究結(jié)果顯示,治療4個(gè)周期后,觀察組血清VEGF水平低于對(duì)照組(P<0.01),說明與多西他賽單藥治療相比,安羅替尼聯(lián)合多西他賽在降低患者血清VEGF水平方面的效果較優(yōu)。機(jī)體腫瘤組織易在缺氧環(huán)境下生成血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)及VEGF。其中VEGF與VEGFR-2結(jié)合可能會(huì)增強(qiáng)腫瘤組織傳導(dǎo)通路下的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK)活性,繼而促使機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移并介導(dǎo)新生血管成熟。由于新生血管生成在腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要推動(dòng)作用,因此為有效抑制腫瘤細(xì)胞高代謝,需采用抗血管生成藥物進(jìn)行干預(yù)。相關(guān)病理學(xué)研究指出,安羅替尼在體外、體內(nèi)均能夠?qū)GFR、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、PDGFR(α、β)、VRGFR等多個(gè)靶點(diǎn)起到強(qiáng)效抑制作用,其可有效阻斷PDGFRβ、VEGF及FGFR2血管生成信號(hào)傳導(dǎo)通路,抑制腫瘤血管新生過程,同時(shí)降低內(nèi)皮細(xì)胞活性,阻止內(nèi)皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移,從而達(dá)到有效抑制新生微血管形成的目的[8]。本研究結(jié)果可見,觀察組ORR、DCR與對(duì)照組相比較均高(P<0.05),說明安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效與多西他賽單藥治療的效果相比較優(yōu)。多西他賽單藥治療的藥物滯留時(shí)間較長(zhǎng),易導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐藥。相關(guān)臨床研究結(jié)果指出,與舒尼替尼、索拉菲尼等抑制劑相比,安羅替尼在1 μmol/L 的抑制效果較顯著[9];適當(dāng)調(diào)整安羅替尼給藥劑量及用藥間隔時(shí)間,可有效避免藥物成分蓄積的情況。將安羅替尼與多西他賽同用,可發(fā)揮協(xié)同抗血管生成的作用。此外,本研究中觀察組在應(yīng)用安羅替尼治療14 d后停藥7 d,有助于提高患者的藥物耐受性。此療法有效抑制腫瘤細(xì)胞活性,阻斷腫瘤細(xì)胞高代謝過程。結(jié)果可見,觀察組治療4個(gè)周期后KPS評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.01),說明安羅替尼聯(lián)合多西他賽在提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存質(zhì)量方面的應(yīng)用效果優(yōu)于多西他賽單藥治療。相關(guān)研究顯示,安羅替尼不僅能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系凋亡,而且此藥物的保護(hù)性自噬作用可有效減弱抗腫瘤作用[10]。多西他賽能夠破壞患者機(jī)體腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程,在此基礎(chǔ)上配合藥物選擇性較強(qiáng)、靶點(diǎn)覆蓋面較全的安羅替尼來殺滅腫瘤細(xì)胞,并采用間斷式用藥方法,可有效避免患者產(chǎn)生耐藥,減少腫瘤惡性消耗對(duì)患者機(jī)能恢復(fù)所產(chǎn)生的不利影響,從而提高患者的生存質(zhì)量。結(jié)果還顯示,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說明安羅替尼聯(lián)合多西他賽應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌治療中無明顯細(xì)胞毒性,不良反應(yīng)較少。安羅替尼血藥濃度的劑量依賴性較低,此藥物的不良反應(yīng)與其他常見抗血管生成抑制劑所致反應(yīng)類似,機(jī)體VEGF信號(hào)通路受阻時(shí)常出現(xiàn)手足肌膚反應(yīng)、乏力等不良反應(yīng),可通過適當(dāng)調(diào)整用藥劑量、暫時(shí)停藥等方式來緩解。
綜上所述,與多西他賽單藥治療相比,應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞癌患者效果確切,可提高疾病控制率、患者生存質(zhì)量,降低患者血清VEGF水平,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,值得臨床推廣應(yīng)用。