徐玲，趙巖，茆玲，張習(xí)紅

作者單位： 211500 南京市六合區(qū)人民醫(yī)院/鼓樓醫(yī)院集團(tuán)六合醫(yī)院

帕金森病(PD)是一種α-突觸核蛋白(α-syn)異常沉積于大腦黑質(zhì)紋狀體致多巴胺減少的退行性疾病，臨床表現(xiàn)為典型運(yùn)動(dòng)障礙伴有許多非運(yùn)動(dòng)癥狀。外源性補(bǔ)充左旋多巴是治療PD的金標(biāo)準(zhǔn)。但在經(jīng)歷2～5年的治療蜜月期后，約75%的PD患者對(duì)左旋多巴的療效衰減，出現(xiàn)劑末癥狀波動(dòng)，是疾病進(jìn)展的重要信號(hào)[1]。既往對(duì)部分PD便秘癥狀患者調(diào)理腸道菌群的臨床診療中發(fā)現(xiàn)，劑末現(xiàn)象有減輕傾向，故本研究通過(guò)腸道菌群干預(yù)自身對(duì)照研究，進(jìn)一步觀(guān)察其對(duì)PD患者多巴絲肼治療中并發(fā)的劑末現(xiàn)象的影響，為其診療方案的優(yōu)化提供新的參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 選取2016年5月-2019年10月南京市六合區(qū)人民醫(yī)院診治的采用多巴絲肼片治療的PD患者173例。

1.2 劑末現(xiàn)象診斷標(biāo)準(zhǔn) 每天多巴絲肼(250 mg/片)服用半片以上，每8小時(shí)1次；且用藥后癥狀緩解時(shí)間<4 h。WOQ-9量表包含9種最重要的PD臨床癥狀，運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)推薦其可用于PD患者劑末現(xiàn)象的診斷篩查，如果有一項(xiàng)或以上癥狀的出現(xiàn)并在下次服藥后得到改善或消失，則可診斷為劑末現(xiàn)象[2]。注釋?zhuān)?1)吸煙：平均≥10 支/d，≥10年；(2)飲酒：平均≥100 g/d，≥10年；(3)高血壓?。杭韧_診的高血壓病或檢測(cè)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg達(dá)3次以上；(4)2型糖尿?。悍蟇HO公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(5)脂代謝紊亂：高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.1 mmol/L和(或)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>3.6 mmol/L；(6)發(fā)病亞型：震顫為主型/強(qiáng)直—姿勢(shì)步態(tài)障礙型。

1.3 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[3]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)意識(shí)清楚；(3)本研究已取得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，且患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)各類(lèi)帕金森綜合征者；(2)前2周內(nèi)使用抗生素者；(3)嚴(yán)重心肺肝腎功能異常者；(4)對(duì)治療藥物有禁忌、過(guò)敏或存在藥物相互作用者；(5)依從性差，不能按時(shí)服藥或隨訪(fǎng)者。

1.4 干預(yù)方法 選取多巴絲肼片治療PD患者中劑末現(xiàn)象陽(yáng)性者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組。在保留原多巴絲肼片治療劑量及間隔時(shí)間基礎(chǔ)上，觀(guān)察組加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(商品名：培菲康，上海信誼藥廠(chǎng)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：210 mg/粒)2粒，餐后30 min溫水服用，避免服用各類(lèi)抗生素或免疫調(diào)節(jié)藥物，每天2次。對(duì)照組加用安慰劑。神經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)患者正確使用帕金森病記錄卡，記錄每日“開(kāi)”“關(guān)”時(shí)間，精確至分鐘。臨床藥師隨訪(fǎng)指導(dǎo)患者規(guī)律用藥。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) 主要指標(biāo)：隨訪(fǎng)患者治療中劑末現(xiàn)象改善情況，比較干預(yù)前、干預(yù)第2、4、8周末開(kāi)期時(shí)間和關(guān)期時(shí)間；次要目標(biāo)：比較干預(yù)前、干預(yù)第2、4、8周末統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表運(yùn)動(dòng)部分(UPDRS-Ⅲ)評(píng)分。既往疾病診療用藥無(wú)變動(dòng)。治療前后定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。其他觀(guān)察量表：UPDRS-Ⅲ；改良Hoehn-Yahr分期量表(H-Y)；醫(yī)院焦慮抑郁量表(HAD)，包括焦慮分表(HAD-A)和抑郁分表(HAD-D)；日常生活能力量表(ADL)；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)；簡(jiǎn)易智力精神狀況檢查量表(MMSE)；蒙托利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)；Bristol糞便性狀量表(BSFS)；便秘患者生活質(zhì)量量表(PAC-QOL)。

2 結(jié) 果

2.1 多巴絲肼片治療的PD患者中出現(xiàn)的劑末現(xiàn)象及影響因素 173例PD患者中劑末現(xiàn)象陽(yáng)性患者76例，陰性患者97例。多巴絲肼片治療的PD患者劑末現(xiàn)象以震顫及動(dòng)作遲緩較常見(jiàn)，思維混亂及肌痙攣發(fā)生率較少。見(jiàn)表1。與陰性患者比較，劑末現(xiàn)象陽(yáng)性患者發(fā)病年齡較小、左旋多巴累計(jì)療程及等效日劑量較大，HAD-A評(píng)分、BSFS評(píng)分及PAC-QOL評(píng)分較高(P<0.01)。見(jiàn)表2。以劑末現(xiàn)象與否為因變量，研究因素為自變量，多因素Logistic回歸分析，左旋多巴等效累計(jì)療程(OR=1.262，P<0.01)及等效日劑量(OR=1.107，P<0.05)為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 多巴絲肼片治療的PD患者中出現(xiàn)的劑末現(xiàn)象

表2 劑末現(xiàn)象陽(yáng)性PD患者與陰性PD患者基本情況比較

2.2 腸道菌群干預(yù)對(duì)PD患者多巴絲肼片治療中劑末現(xiàn)象的影響 劑末現(xiàn)象陽(yáng)性患者76例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組38例。隨訪(fǎng)中因院外診治、合并其他疾病、拒絕配合隨訪(fǎng)等因素退出研究8例，最終完成隨訪(fǎng)68例，其中觀(guān)察組35例，對(duì)照組33例。在原多巴絲肼片治療劑量及間隔時(shí)間未予調(diào)整的情況下，第4周末及第8周末觀(guān)察組開(kāi)期時(shí)間長(zhǎng)于干預(yù)前和對(duì)照組，關(guān)期時(shí)間短于干預(yù)前和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 腸道菌群干預(yù)對(duì)PD患者多巴絲肼片治療中劑末現(xiàn)象的影響

2.3 腸道菌群干預(yù)對(duì)PD患者開(kāi)期運(yùn)動(dòng)能力的影響 觀(guān)察組第4周末UPDRS-Ⅲ評(píng)分低于干預(yù)前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 腸道菌群干預(yù)對(duì)PD患者開(kāi)期UPDRS-Ⅲ評(píng)分的影響分)

2.4 安全性評(píng)價(jià) 觀(guān)察組和對(duì)照組均未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

3 討 論

PD劑末現(xiàn)象是指患者的有效時(shí)間縮短，給藥間隔期末出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性降低，其與PD給藥時(shí)間選擇關(guān)系密切，隨著血藥濃度而發(fā)生規(guī)律性波動(dòng)。國(guó)外研究[4]認(rèn)為，在PD早期外源性多巴胺可被儲(chǔ)存在黑質(zhì)神經(jīng)元末梢，保證多巴胺能神經(jīng)元能穩(wěn)定刺激紋狀體多巴胺受體。隨著病程進(jìn)展，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元持續(xù)喪失，緩沖機(jī)制減退，多巴胺濃度不穩(wěn)定，劑末現(xiàn)象開(kāi)始出現(xiàn)。影響外周左旋多巴的藥動(dòng)學(xué)因素將控制癥狀波動(dòng)出現(xiàn)的早與遲，且其風(fēng)險(xiǎn)隨左旋多巴療程及劑量呈依賴(lài)性增加，有統(tǒng)計(jì)顯示服用左旋多巴出現(xiàn)劑末現(xiàn)象患者接近52%[5]。多項(xiàng)研究顯示，左旋多巴的療程及日等效劑量是劑末現(xiàn)象最重要的危險(xiǎn)因素，故本研究目的在于盡可能不增加多巴絲肼的使用劑量基礎(chǔ)上，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群促進(jìn)藥物充分穩(wěn)定的吸收及利用，從而延緩及減輕劑末現(xiàn)象。

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，PD患者糞便中的腸道菌群較常人顯著不同，部分潛在致病菌群如變形菌增多，而有益菌群如雙歧桿菌減少[6]，腸道菌群組成比例的變動(dòng)可致腸道屏障功能及滲透性的改變，進(jìn)而影響腸道上皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的功能[7]。Daubner等[8]研究發(fā)現(xiàn)，PD特征基因小鼠的腸道微生物下降后，其運(yùn)動(dòng)異常亦顯著改善。Fasano等[9]發(fā)現(xiàn)PD患者胃腸蠕動(dòng)異常，根除過(guò)度生長(zhǎng)的小腸細(xì)菌則可減輕其震顫癥狀。部分PD患者因便秘而接受抗生素治療后，胃腸道癥狀有所改善，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀亦隨之減輕[10]。以上相關(guān)研究均提示腸道菌群紊亂與PD發(fā)病及劑末現(xiàn)象具有相關(guān)性，是其潛在的危險(xiǎn)因素。

腸道菌群紊亂對(duì)左旋多巴的吸收機(jī)制影響尚不完全清楚，有專(zhuān)家[11]研究推測(cè)認(rèn)為：糾正腸道菌群紊亂有利于減少胃腸道迷走神經(jīng)α-syn累積。有害菌可能利用或干擾胃腸道中的左旋多巴，糾正腸道菌群紊亂可縮短左旋多巴的起效時(shí)間，延長(zhǎng)藥物的持續(xù)時(shí)間，提高療效。約70%的PD患者，尤其經(jīng)歷癥狀波動(dòng)的患者，普遍存在胃張力松弛、蠕動(dòng)減弱[12]。PD患者結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間是對(duì)照組的2倍[13]。多巴絲肼在被十二指腸吸收和穿過(guò)血腦屏障時(shí)與大分子中性氨基酸競(jìng)爭(zhēng)共同的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。高蛋白飲食因含有豐富的中性氨基酸干擾致左旋多巴藥物吸收不穩(wěn)定，可使多巴胺受體受到脈沖樣刺激，加重PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙。而腸道菌群干預(yù)后改善腸道消化功能，促進(jìn)蛋白質(zhì)的吸收，減少食物潴留，可使左旋多巴血中的濃度相對(duì)平穩(wěn)，有利于改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能。雙歧桿菌三聯(lián)活菌制劑是臨床常用的腸道益生菌制劑，可起到糾正腸道菌群紊亂的作用。Barichella等[14]研究顯示，含有益生菌的發(fā)酵牛奶能明顯改善PD患者的排便性狀及頻率，啟示從改善腸道菌群著手或可減輕患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，減輕失眠焦慮等精神心理異常狀態(tài)，提高生活質(zhì)量等。腸道菌群干預(yù)對(duì)UPDRS-Ⅲ改善亦有益，甚至少數(shù)患者有減少多巴絲肼劑量的意愿趨勢(shì)。Dobbs等[15]研究認(rèn)為，根除胃腸道有害菌群可延長(zhǎng)左旋多巴的有效時(shí)間，提示其可能有增強(qiáng)多巴絲肼對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的療效。在對(duì)PD患者合并便秘、腹脹等消化道癥狀予腸道菌群調(diào)理中，發(fā)現(xiàn)患者的劑末現(xiàn)象意外減輕趨勢(shì)，本研究進(jìn)一步提示通過(guò)腸道菌群干預(yù)，促進(jìn)藥物充分穩(wěn)定的吸收及利用，有可能改善多巴絲肼治療PD患者中出現(xiàn)的劑末現(xiàn)象癥狀。且所選藥物安全且低價(jià)，患者依從性好。不足之處，因技術(shù)限制，未能對(duì)干預(yù)前后的腸道菌群分布進(jìn)行特征性分析，仍需待進(jìn)一步研究。