劉潤，王龍

作者單位： 525200 廣東省高州市人民醫(yī)院藥劑科

替加環(huán)素是首個在臨床應(yīng)用的甘氨酰環(huán)素類抗生素，為新型廣譜抗生素，對厭氧菌、革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌、多藥耐藥致病菌等具有較強抗菌活性，耐藥率較低，適用于多重耐藥菌感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染及社區(qū)獲得性肺炎等的治療[1]。近年來，國內(nèi)外對替加環(huán)素的治療有效性及安全性的報道較多，總體認為替加環(huán)素治療感染的療效可靠，但存在較高的不良反應(yīng)及使用風(fēng)險，常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷及凝血功能障礙等[2]。研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能與重癥感染患者病情發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。凝血功能障礙會導(dǎo)致重癥感染患者原有病情加重，增加治療難度，延長住院時間，影響患者的預(yù)后[3]。因此，本研究觀察替加環(huán)素治療對ICU重癥感染患者凝血功能的影響，并分析其危險因素，為臨床安全使用替加環(huán)素提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2019年2月-2020年4月廣東省高州市人民醫(yī)院ICU收治的使用替加環(huán)素治療的重癥感染患者64例。其中男37例，女27例；年齡27～75(47.82±5.99)歲；替加環(huán)素治療時間3～21(11.20±4.38)d。根據(jù)替加環(huán)素治療劑量將患者分為高劑量組與常規(guī)組各32例。高劑量組男18例，女14例；年齡27～73(47.94±6.10)歲；替加環(huán)素治療時間3～20(11.09±4.92)d。常規(guī)組男19例，女13例；年齡29～75(47.66±5.29)歲；替加環(huán)素治療時間4～21(11.35±4.62)d。2組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)符合重癥感染的診斷標準[4]；(2)入住ICU治療；(3)有替加環(huán)素治療指征，治療時間>3 d；(4)年齡≥18歲；(5)應(yīng)用替加環(huán)素前凝血功能正常。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)嚴重肝腎功能不全；(3)先天性凝血功能障礙；(4)既往替加環(huán)素過敏；(5)近1個月有服用抗血小板藥、抗凝藥及影響凝血—纖溶活性的藥物史；(6)住院時間<5 d，替加環(huán)素治療時間<3 d；(7)妊娠期、哺乳期婦女。

1.3 治療方法 2組患者均予以吸氧、抗感染、維持酸堿介質(zhì)及水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，常規(guī)組患者接受注射用替加環(huán)素(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20123394)100 mg靜脈滴注治療，之后劑量控制在50 mg，每12小時1次。高劑量組患者替加環(huán)素靜脈滴注首次劑量為100 mg，之后劑量控制在100 mg，每12小時1次。10 d為1個療程，2組患者均治療1個療程。治療期間若出現(xiàn)凝血功能異常立即停用抗凝、抗血小板聚集藥物，并補充凝血因子、纖維蛋白原及維生素K1。

1.4 觀察指標 抽取2組患者用藥前后空腹靜脈血5 ml，采用XE-2100型血細胞分析儀(法國STAGO公司生產(chǎn))檢測凝血功能指標，包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)水平。采用二元Logistic回歸方法分析替加環(huán)素導(dǎo)致ICU重癥感染患者凝血功能異常的危險因素。

2 結(jié) 果

2.1 不同劑量替加環(huán)素治療前后凝血指標比較 用藥前，2組患者的PT、APTT、FIB及PLT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；用藥后,2組患者患者的PT、APTT長于用藥前，F(xiàn)IB、PLT水平低于用藥前，且高劑量組APTT長于常規(guī)組，PLT水平低于常規(guī)組(P<0.05)。2組患者用藥后的PT、FIB水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者用藥前后凝血指標比較

2.2 應(yīng)用替加環(huán)素后出現(xiàn)凝血功能異常的危險因素二元Logistic回歸分析 二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、高劑量用藥、用藥時間>14 d是ICU重癥感染患者應(yīng)用替加環(huán)素后出現(xiàn)凝血功能異常的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 應(yīng)用替加環(huán)素后出現(xiàn)凝血功能異常的 危險因素二元Logistic回歸分析

3 討 論

替加環(huán)素為抑菌藥物，抗菌譜廣，抗菌活性較強，可有效對抗細菌的四環(huán)素外排泵和核糖體保護抑制，降低細菌耐藥性，其抗菌機制與所有四環(huán)素相同，可通過與細菌核糖體30s亞基結(jié)合，阻止tRNA進入，阻止氨基酸結(jié)合形成肽鏈而阻斷細菌蛋白質(zhì)合成，抑制細菌生長，且替加環(huán)素可與核糖體30s亞基A位點、H34結(jié)合，與核糖體結(jié)合更加牢固，可增強抑制細菌活性的能力[5]。2005年，F(xiàn)DA批準替加環(huán)素上市，2011年替加環(huán)素進入中國市場。替加環(huán)素的不良事件以胃腸道為主，主要包括惡心、嘔吐、腹瀉等。2010年后國內(nèi)外有對替加環(huán)素致凝血障礙的報道，嚴重時會危及患者的生命安全。凝血功能是反映重癥感染患者病情危重程度的重要組成部位，與患者的死亡風(fēng)險密切相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌感染導(dǎo)致的凝血障礙發(fā)生率為3.92%，主要表現(xiàn)為APTT、PT延長，PLT下降等[7]。

APTT是內(nèi)源性凝血途徑常用的檢測指標，正常范圍為(37±3)s，內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的凝血因子缺乏、應(yīng)用抗凝藥物、纖維蛋白降解等均會引起APTT延長[8]。PT是外源性凝血途徑的常用檢測指標，正常范圍為(11±3)s，缺乏FIB及凝血因子等均會導(dǎo)致PT延長[9]。研究發(fā)現(xiàn)，在接受替加環(huán)素治療后，患者的APTT、PT明顯延長，停藥后可恢復(fù)到用藥前水平[10]。FIB是具有凝血功能的急性期蛋白質(zhì)，是內(nèi)外源性凝血途徑的組成部位，正常范圍為2.0～4.0 g/L，當其表達下降時反映機體有出血傾向，F(xiàn)IB下降是替加環(huán)素治療患者出現(xiàn)凝血障礙的顯著特征。PLT是血液有形成分之一，具有止血、凝血作用，正常范圍為(100～300)×109/L，PLT下降會增加患者的出血風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示，用藥后,2組患者PT、APTT長于用藥前，F(xiàn)IB、PLT水平低于用藥前，提示ICU重癥感染患者經(jīng)替加環(huán)素治療后PT、APTT延長，F(xiàn)IB、PLT水平降低，說明替加環(huán)素治療可影響患者的內(nèi)源性、外源性凝血途徑，導(dǎo)致FIB合成障礙，替加環(huán)素會破壞與FIB結(jié)合，導(dǎo)致凝血因子減少，從而導(dǎo)致凝血功能障礙。高劑量組患者用藥后PLT水平顯著低于常規(guī)組，APTT顯著長于常規(guī)組。提示高劑量替加環(huán)素治療可加重重癥感染患者的凝血功能異常，主要表現(xiàn)為凝血因子活性降低，原因在于替加環(huán)素高劑量使用導(dǎo)致藥物過多蓄積于體內(nèi)，損耗機體維生素K，對維生素K相關(guān)因子合成造成不良影響，從而導(dǎo)致凝血功能異常，患者出血風(fēng)險增高。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、高劑量用藥、用藥時間>14 d是ICU重癥感染患者應(yīng)用替加環(huán)素后出現(xiàn)凝血功能異常的危險因素,提示高齡患者經(jīng)高劑量替加環(huán)素長時間治療可增加發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險。

綜上所述，替加環(huán)素可引起ICU重癥感染患者凝血功能異常，且高齡、高劑量用藥、用藥時間>14 d是應(yīng)用替加環(huán)素后出現(xiàn)凝血功能異常的危險因素，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者的凝血指標，及時發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙并予以積極的對癥支持治療。