王曉晨

（中國石油化工股份有限公司上海石油化工研究院，上海201208）

金 屬 有 機 骨 架（metal?organic frameworks，MOFs）是一類由金屬離子或金屬簇與有機配體連接形成的晶體多孔材料。1995 年，Yaghi 課題組[1]以金屬鈷為金屬位點，以吡啶為配體合成了首例MOFs 材料。此后合成MOFs 的金屬從過渡金屬逐漸拓展至堿金屬和稀土金屬。配體通常采用含氧羧基配體、含氮有機配體、磷酸鹽和磺酸鹽等[2?4]。不同金屬和配體構筑的MOFs 具有不同的結構和性能[5]。

MOFs 具有高比表面積、孔道結構規(guī)整均一、孔道尺寸可調節(jié)、密度低、結晶度高和易于修飾等特點[6?10]，因此在催化、氣體吸附分離、光電材料和有機合成等諸多領域具有廣闊的應用前景[11?16]。MOFs 家族發(fā)展至今，已有MOF?5、HKUST?1 和ZIF?8 等多種不同拓撲結構的MOFs 材料，由此制備的MOFs 薄膜、微球等功能材料可以應用于諸多領域[17?21]。多孔材料按孔徑大小可以分為微孔（＜2nm）、介孔（2～50nm）和大孔（＞50nm)。傳統(tǒng)MOFs 以孔徑小于2nm的微孔結構為主，過小的孔道不利于反應分子的擴散和傳輸，限制其在大分子反應中的應用。2004 年，F(xiàn)érey 課題組[22]開發(fā)出具有罐籠結構的MIL?100，這一材料具有0.65nm的微孔和2.5～3.0nm 的介孔，這種多級孔MOFs 兼具微孔和介孔材料的優(yōu)勢，同時具有良好的水熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性。它的出現(xiàn)改變了傳統(tǒng)微孔MOFs 受限于孔道結構無法參與大分子反應的缺點，還可以提高MOFs材料的比表面積和穩(wěn)定性[23]，因此近年來開發(fā)穩(wěn)定的孔徑可調節(jié)的微孔?介孔和微孔?介孔?大孔MOFs 引起科學界的關注[24?27]。多級孔MOFs 材料不僅在傳統(tǒng)MOFs 應用領域有良好的表現(xiàn)，孔道尺寸適宜的多級孔MOFs還可以負載酶、胰島素和蛋白質等大分子，在生物醫(yī)藥、能源存儲、傳感、催化和光電材料等領域有廣闊的應用潛力[28?32]。本文聚焦近年來多級孔MOFs 的合成方法和其在生物醫(yī)學方面的應用研究進展，同時討論了多級孔MOFs材料的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)，以及未來的發(fā)展方向。

1 MOFs材料的合成方法

1.1 延長配體法

延長配體法是較為常見的合成多級孔MOFs材料的方法[33?35]。這一方法可以在不影響拓撲結構的同時有效擴大MOFs的孔徑。合成孔徑的尺寸與選擇的配體尺寸直接相關，這一方法的缺點在于，如果選取的配體過長，會帶來孔道不穩(wěn)定和骨架坍塌等問題[35?37]，并且由于配體長度與剛性負相關，因此合成的MOFs孔徑被限制在10nm以下。

周宏才課題組[38]采用四羥基卟啉（TCPP）為配體，Zr6簇為組裝節(jié)點通過配位鍵連接合成了類似血紅素的鋯基MOFs PCN?222(Fe)，其晶體結構如圖1 所示。由圖可知與UiO?66(Zr)不同的是，TCPP與八面體Zr6簇相連，Zr6對稱性下降，形成六邊形一維孔道的扭曲多面體。PCN?222 具有1.3nm和3.2nm 兩類孔道結構，比表面積高達2200m2/g，其N2物理吸附表征結果如圖2所示。這種材料具有良好的水熱穩(wěn)定性，且耐酸，是一種超高穩(wěn)定性多級孔MOFs，研究者將其廣泛用于光催化、水處理和傳感器方面，并且取得了良好的效果[39?40]。2018年，該課題組[41]通過控制配體熱解，合成了超穩(wěn)多級孔HP?MOFs 材料，通過控制熱解溫度、加熱時間和配體比例可以達到精確控制MOFs材料孔徑的目的。中山大學張杰鵬課題組[42]采用二次對稱的金屬草酸根鏈和三次對稱的有機橋聯(lián)配體合成了一種具有蜂窩狀一維孔道的介孔三維框架MOFs（MCF?61、MCF?62 和MCF?63），其孔徑為2～4nm。

圖1 PCN?222（Fe）晶體結構和網絡拓撲圖

圖2 PCN?222（Fe）N2吸附?脫附等溫線和孔徑分布

為了進一步降低MOFs制備成本，武漢大學鄧鶴翔課題組[43]采用廉價的有機配體（4?吡唑甲酸）合成了兩類新型介孔MOFs材料（MOF?818、MOF?919），同時揭示了MOFs材料的孔道和其拓撲結構的關系。這一方法成本低廉，操作簡便，構筑的MOFs孔徑最大可達6nm，為大分子的吸收和傳質提供了可能。將這種介孔材料運用于生物醫(yī)藥方面，可以負載胰島素和維生素B12等生物大分子，同時具有良好的穩(wěn)定性，能夠耐酸堿。這項工作將廉價的原料轉化成為具有水熱穩(wěn)定性和生物相容性的介孔MOFs材料，未來有望展現(xiàn)出更多應用潛力。

2018 年，Vincent 等[44]開辟了一種合成介孔MOFs的全新路徑，以鋯團簇和偶氮苯?4,4?二羧酸以及4,4'?二苯乙酸二羧酸兩種配體合成了Zr?fcu?MOFs，隨后引入臭氧與4,4'?二苯乙酸二羧酸發(fā)生反應，將該配體轉化為對苯二甲酸和苯甲酸，切斷這一配體與金屬中心的連接，而另一配體偶氮苯?4,4?二羧酸則不與臭氧發(fā)生反應，從而使MOFs 骨架中的微孔融合形成2～5nm 的介孔。這一固氣相修飾反應在室溫下進行，可以采用洗滌或升華將切斷的配體碎片從骨架中除去。

1.2 模板劑法

模板劑法常用于制備介孔納米材料，通過調節(jié)加入的模板劑、螯合劑與金屬配比，可以達到控制MOFs 孔徑的目的[45?47]，同時這一方法有一關鍵步驟是去除模板劑。模板劑殘留會導致孔徑無法形成，因此不能通過焙燒的方式去除模板劑，而要采用模板劑洗脫方法[48]。

Huang 等[49]采用在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定的金屬?有機聚集體作為模板劑，經過原位組裝制備了19種具有微孔和介孔的穩(wěn)定多級孔H?MOFs。中國科學院韓布興院士課題組[50]在模板劑法制備介孔MOFs 方面做了一系列工作。該課題組[51]在高壓離子液體/超臨界二氧化碳/N?乙基全氟辛基磺酰胺乳液體系中，采用自組裝的方法以硝酸鋅和對苯二甲酸為原料合成了具有有序長程介孔的MOFs 納米微球。

2019年，北京化工大學譚天偉院士課題組[52]通過反相乳液聚合法合成納米MOFs顆粒，使水楊酸和三聚氰胺在MOF 內部形成水凝膠模板劑，再升高溫度去除模板劑，即可得到兼具微孔和介孔的新型MOFs 材料（HZIF?8、HZIF?67）。將葡萄糖氧化酶和辣根過氧化物酶負載在HZIF?8 孔道中所得到的酶體系較自由酶和微孔ZIF?8負載酶均有大幅度提高。此外，HZIF?8 良好的穩(wěn)定性為生物大分子提供了優(yōu)良的保護環(huán)境，使得這一酶體系可耐受一定程度的酸堿性和溫度變化，HZIF?8 豐富的介孔也有利于酶的運輸，使這一催化系統(tǒng)的催化性能優(yōu)于微孔HZIF?8。這種方法不僅過程簡單，還可以通過調節(jié)模板劑達到調變孔徑的目的，未來可以拓展至更多MOFs材料的擴孔改造，開發(fā)出一系列多功能性的多級孔MOFs材料。

1.3 聚合物法

近年來，在體系中加入聚苯乙烯、聚偏氟乙酸等聚合物作為結構導向劑促使MOFs形成多級孔結構的方法逐漸被研究者關注。中國科學技術大學余彥課題組[53]將聚苯乙烯球濾餅浸泡在ZIF?8 前體溶液中，在聚苯乙烯納米粒子間隙中原位合成ZIF?8，隨后通過刻蝕法去掉聚苯乙烯，得到具有有序大孔的三維ZIF?8，再經過高溫碳化過程制得N 摻雜異質多孔炭（N?HPC），這一材料的顆粒尺寸在1～3μm，孔徑約為170nm。將其作為K+離子電池負極材料，發(fā)現(xiàn)N?HPC 具有較高的比容量和循環(huán)穩(wěn)定性，能夠在2A/g電流密度下循環(huán)12000次依然保持157mA·h/g。這是因為有序大孔結構相較微孔更有利于K+的擴散，同時N摻雜也產生了更多的活性位點，可以作為一種高效電極材料應用于儲能領域。

2018年，華南理工大學李映偉教授課題組[54]以聚苯乙烯（PS）微球為模板，采用甲醇?氨水雙溶劑誘導的異相成核法首次合成出世界首例有序大孔?微孔MOFs 單晶材料SOM?ZIF?8。樣品的掃描電鏡照片如圖3所示。由圖可知SOM?ZIF?8呈正十四面體構型，具有三維有序定向排列的大孔結構，孔徑范圍在190～470nm。將其應用于催化苯甲醛和乙二腈的Knoevengagel縮合反應，結果表明具有大孔結構的SOM?ZIF?8 催化活性是具有微孔結構的C?ZIF?8的4倍以上，同時由于這種材料具有穩(wěn)定的單晶結構和低缺陷密度，循環(huán)使用7次后，活性未有明顯降低，穩(wěn)定性良好。SOM?ZIF?8 的問世將介孔MOFs進一步拓展至大孔，未來有望成為一類應用更加廣泛的功能材料。

2020年，浙江大學李伯耿教授課題組[55]開發(fā)了一種一鍋法制備多級孔MOFs的方法，通過從MOFs前體、聚合物溶液中蒸發(fā)溶劑，使MOFs結晶和聚合物析出同時發(fā)生，從而制成兼具微孔、介孔和大孔的HKUST?1/聚偏氟乙酸（PVDF），制備過程如圖4所示。這種方法過程簡單，制得的MOFs材料具有強度高、結構靈活可控和水穩(wěn)定性高等特點。將其應用于CO2吸附，吸附速率高達0.821min?1（298K，0.1MPa)，是常規(guī)微孔MOFs 材料的3.5 倍，同時吸附容量與微孔MOFs相當，同時在實驗測試的所有壓力下均能保持良好的氣體吸附能力。

圖3 大孔?微孔SOM?ZIF?8示意圖及掃描電鏡照片［54］

2 MOFs生物醫(yī)藥中的應用

靶向藥物是藥物研究的焦點話題，作為醫(yī)藥活性分子的酶、胰島素和蛋白質等生物大分子需要經過載體裝載，才能準確到達病灶。因此近年來，二氧化硅、氧化石墨烯、碳納米管等多種無機多孔材料作為藥物載體成為研究者關注的熱點[56]?？捎糜谏镝t(yī)學的MOFs材料應具備以下特點：①金屬毒性較??；②配體為羧酸等無毒、不影響人體代謝系統(tǒng)的物質；③合適的孔徑和孔道結構，避免負載的分子失活；④骨架具有一定的水穩(wěn)定性，且能夠在一定條件下釋放負載分子[57]。MOFs 材料相比于傳統(tǒng)固定化酶和藥物載體材料，具有高比表面積、規(guī)整均一孔徑、可根據需要使用不同配體、結構靈活可控等優(yōu)勢，是一種藥物的優(yōu)良載體。

2.1 固定化酶反應器

固定化酶是指將酶固定在不可溶的載體中，保持酶的活性，在一定條件下進行釋放酶以催化反應。固定化酶的方法可分為物理方法和化學方法。固定化酶的過程載體與酶之間為物理吸附、金屬親和吸附和共價鍵連接等方式結合，不影響酶的活性和穩(wěn)定性，同時要求底物能夠在載體孔道內較好地擴散，因此選擇合適的載體和固化方法才能使酶的催化活性最大化[58?60]。

Gao等[61]以Ni?MOF 為前體，氯化鋅為造孔劑，通過熱分解法得到具有微孔和介孔的多級孔MHNiO 材料。將辣根過氧化物酶（HRP）和細胞色素C（Cyt C）通過共價鍵結合固載到MHNiO 的介孔中，制成了具有優(yōu)異的催化性能同時穩(wěn)定性良好的酶反應器，并將其應用于對環(huán)境毒素的降解，結果如圖5所示。由圖可知，這一酶反應器可以用于降解水中的2,4?二氯苯酚和利福昔明兩種毒素，降解效率達90%以上。

圖4 一鍋法制備多級孔HKUST?1/PDVF過程［55］

圖5 HRP@MHNiO和Cyt C@MHNiO對環(huán)境毒素的降解效率［61］

2018年，周宏才課題組[62]采用鋁三聚體簇和配體TATB通過自組裝形合成具有4.2nm和5.5nm兩種不同尺寸介孔的MOFs 材料PCN?333，結構如圖6所示。由圖可知，酪氨酸酶尺寸大小決定其只能存在于5.5nm孔道中。使用這種MOFs材料負載酪氨酸酶制得納米反應器，活化了乙酰氨基酚，乙酰氨基酚是一種常被應用于治療感冒引起的發(fā)熱和疼痛的藥物。活化后的乙酰氨基酚則轉化為具有細胞毒性的AOBQ，將這種物質引入多種癌細胞，并且由于NPCN?333攜帶熒光分子，能夠追蹤其路徑，可以觀察到納米反應器對卵巢癌細胞、宮頸癌細胞和非小細胞肺癌細胞均能起到非常好的殺傷效果。這一開創(chuàng)性工作極大推進了介孔MOFs在生物醫(yī)藥領域的應用[63?65]，未來有望開發(fā)出更多具有生物相容性的多孔復合材料，推進人類攻克癌癥等科研進程。

Farha 等[66]合 成 了 一 系 列 鋯 基MOFs （NU?100x），擴大了NU?1000 的六邊形孔道、三角形孔道和窗口尺寸?？讖酱笮U?1007＞NU?1006＞NU?1005＞NU?1004＞NU?1003＞NU?1000。隨后研究者將其用于酶催化反應，結果如圖7 所示。由圖可知，適宜的孔道結構使得乳酸脫氫酶（LDH）能夠在MOF 材料中均勻分布，孔徑尺寸與酶活性呈正相關趨勢，部分材料的酶活性甚至超過非負載的游離酶，這項工作為MOFs負載酶催化各類生物質轉化反應提供了新的思路。

圖6 PCN?333結構［62］

圖7 Nu?100x負載酶的性能［66］

2020年，南京工業(yè)大學孫林兵課題組[67]將微孔ZIF?8 生長在介孔分子篩SBA?15 的孔道中，制成了具有微孔?介孔的多級孔復合材料SBA?15/ZIF?8。這一材料對胰蛋白酶的吸附量高達2037.7mg/g，遠高于SBA?15（788.6mg/g）和ZIF?8（203.0mg/g），說明集成了微孔和介孔的復合材料吸附性能高于單一孔道結構材料，是一生物酶的優(yōu)良載體。同時，負載在這一材料中的胰蛋白酶在熱穩(wěn)定性和長期儲存穩(wěn)定性方面也高于純胰蛋白酶。

2.2 醫(yī)藥載體

采用納米顆粒、納米微球等載體通過化學鍵結合、物理吸附和分子自組裝等方式負載藥物是藥物研發(fā)的熱點領域。MOFs 材料作為一類新興藥物載體，可通過自組裝或后修飾的方式裝載藥物，使藥物通過共價鍵或非共價鍵與MOFs 骨架相連。MOFs 獨特的比表面積和孔結構可以使載藥量大大提高，但傳統(tǒng)微孔MOFs存在孔道狹窄限制藥物分子釋放以及影響生物大分子活性等問題。因此2012年，Yaghi課題組[68]在MOF?74基礎上，使用不同長度的配體，對MOFs進行孔道擴展，得到一系列介孔MOFs材料（IRMOF?74?Ⅰ～IRMOF?74?Ⅺ）。這一系列材料熱穩(wěn)定性良好，能夠吸附天然蛋白質等生物大分子，開辟了多級孔MOFs用于負載醫(yī)藥大分子方面研究的先河。

Wang 等[69]添加三甲胺（TEA）制成了一種大孔徑、小粒徑的MOF材料meso UiO?66。以細胞色素C 模擬載藥過程，發(fā)現(xiàn)這種材料不僅負載量高，還能夠在弱酸環(huán)境下釋放藥物分子。2018 年，Jeong 等[70]采用銀催化脫酸方法（silver?catalyzed decarboxylation）在MOFs框架結構中引入大孔和介孔，該方法不改變MOFs 結構，且MIL?100、MIL?100和HKUST?1等多種不同結構的MOFs 材料都可以運用這種方法形成多級孔。將這種多級孔MOFs膜材料制成的納濾裝置應用于蛋白質分離，結果表明這種材料可以使牛血清蛋白和牛血紅蛋白這兩種尺寸接近的蛋白質得到有效分離。2018 年，Peng等[71]合成具有一維孔道、低細胞毒性的介孔MOFs（Ni?IrMOF?74?Ⅱto ?Ⅴ），這種材料的孔徑在2.2～4.2nm 之間。將單鏈DNA 分子（SSDNA）負載在其上，結果表明由于MOFs 具有合適的孔徑，SSDNA分子能夠大量進入MOFs孔道，在傳輸過程中，還可以防止DNA 被酶降解。MOFs 與DNA 之間的弱相互作用，保證了進入細胞后，SSDNA 實現(xiàn)了快速大量釋放。北京化工大學劉惠玉課題組[72]以咪唑類骨架材料ZIF?8為模板，通過高溫煅燒合成具有類卟啉結構的介孔炭球（PMCS），這一材料具有高比表面積和多孔結構，將作為高效無機聲敏劑用于活體腫瘤聲動力治療，結果表明這一材料具有良好的生物相容性和腫瘤抑制效率。

3 結語

MOFs是近十年來科學界廣泛關注的一類新型多孔材料，但受其微孔孔徑的限制，在擴散和傳質方面具有一定局限性，因此兼具微孔和介孔優(yōu)勢的多級孔MOFs漸漸吸引研究者的關注。本文總結了近年來多級孔金屬有機骨架材料的合成和其在生物醫(yī)藥方面的最新研究進展。相比于傳統(tǒng)微孔催化劑，多級孔催化劑具有明顯有點：①具有尺寸可調節(jié)的介孔或大孔，保證大分子可以在孔道內傳輸；②介孔結構使得酶等生物大分子在MOFs外表面的包裹下具有更好的強度和穩(wěn)定性；③由于活性生物分子不受微孔孔道制約，因此活性遠遠超過自由狀態(tài)。

與此同時，在合成多級孔金屬有機骨架材料方面仍存在諸多問題和挑戰(zhàn)：①合成多級孔MOFs的方法普遍過于復雜、實驗條件苛刻，不具有普適性；②制得的介孔MOFs不穩(wěn)定，在某些實驗中發(fā)生骨架坍塌，孔徑反而減小的情況；③針對多級孔MOFs 的后修飾研究不多，開發(fā)出易被修飾的多級孔MOFs 是提高功能性、拓展其應用價值的重要一環(huán)。

盡管目前多級孔MOFs材料還以實驗室研究為主，但隨著不同配體和金屬構成的新型多級孔MOFs 相應出現(xiàn)，更多功能化的MOFs 材料有望投入重要的研發(fā)領域。近年來，科學研究多集中在多級孔金屬有機骨架材料在氣體分離方面的應用，在生物醫(yī)藥領域的研究屬于新興熱點，未來可在能源存儲、光電催化和化學傳感等方面拓展其應用，成為多孔材料的一座重要里程碑。