趙蘭敏 蔣傳真

(海南華益泰康藥業(yè)有限公司，海南 ?？?571103）

一些大規(guī)格的藥物本身，具有很好的臨床療效，獲得患者和醫(yī)師的認(rèn)可與青睞。但在生產(chǎn)工藝中，原料藥的可壓性差，容易出現(xiàn)粘沖問(wèn)題。從生產(chǎn)成本、患者可接受性兩個(gè)方面考慮，片劑的重量不宜過(guò)大，如何制成合適的片劑，成為業(yè)界公認(rèn)的研究難點(diǎn)。

一、研究背景

以硫酸氫氯吡格雷為例，臨床上用于預(yù)防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其它動(dòng)脈的循環(huán)障礙疾病。該藥物由美國(guó)賽諾菲（Sanofi Clir SNC）公司生產(chǎn)，于1997年11月上市，化學(xué)名稱為S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氫鹽，分子式：C16H16ClNO2S?H2SO4；分子量：419.9。

在我國(guó)申請(qǐng)的專利中，文獻(xiàn)CN201410815436.6采用聚乙二醇等作為穩(wěn)定劑配制成溶液，和含硫酸氫氯吡格雷的物料混合后濕法制粒，再加熱干燥、壓片，缺點(diǎn)是硫酸氫氯吡格雷易降解；文獻(xiàn)CN20091025645.3和CN20101013642.3，分別使用二甲硅油和液體石蠟作為潤(rùn)滑劑，雖然提高了片劑的穩(wěn)定性，但潤(rùn)滑劑不容易混合均勻，操作上有很大難度。采取一種方法既能改善原料藥的可壓性，又不會(huì)出現(xiàn)粘沖問(wèn)題，成為研究難點(diǎn)。

二、可改善性能片劑的制備方法

改善性能片劑的制備方法，步驟如下：將原料藥、熔融材料、稀釋劑1、崩解劑1混合均勻后熔融制粒，然后與稀釋劑2、崩解劑2、潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片即得片劑。該片劑的組分及基于片重的重量百分比如下：原料藥為20～60%，熔融材料為5～25%，稀釋劑1為5～30%，崩解劑1為1～10%，稀釋劑2為15～50%，崩解劑2為1～10%，潤(rùn)滑劑為0.5～3%。

其中，原料藥為粘性大、可壓性差的物質(zhì)；熔融材料為聚乙二醇和十六醇中的一種或多種；稀釋劑1為山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一種或多種；崩解劑1為低取代羥丙基纖維素；稀釋劑2為甘露醇和微晶纖維素的混合物；崩解劑2為低取代羥丙基纖維素；潤(rùn)滑劑為氫化植物油或氫化蓖麻油。

三、可改善性能片劑的制備優(yōu)勢(shì)

（一）采取措施

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，制備時(shí)采取的主要措施有：①為了減少壓片過(guò)程的粘沖，采用將部分物料熔融制粒工藝，將粘性大的原料藥包裹；②為了提高片劑的成型性，外加具有較好流動(dòng)性和可壓性的物料進(jìn)行混合壓片；③為了產(chǎn)品能夠達(dá)到快速釋放的效果，在熔融顆粒和外加輔料中均添加了崩解劑；④為了進(jìn)一步提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，采用了特殊的潤(rùn)滑劑。

（二）制備優(yōu)勢(shì)

本發(fā)明制備方法的優(yōu)勢(shì)：①硫酸氫氯吡格雷片在制備、存放過(guò)程中，能確保片劑的穩(wěn)定性；②解決了壓片過(guò)程中粘沖的問(wèn)題；③能提高生產(chǎn)效率，具有工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短、成本低的特點(diǎn)；④由于原料藥本身的特性，需要采用某些特定的輔料，不同型號(hào)間差異較大，采用指定型號(hào)的輔料（例如稀釋劑等）后，片劑具有很好的成型性。

四、片劑性能影響因素和檢測(cè)

（一）材料

設(shè)備儀器主要包括：FBL7.5制粒包衣機(jī)；BSL-25型混合機(jī)；FZB型粉碎整粒機(jī)；ZP10A型壓片機(jī)；YD-35片劑硬度儀；RC806溶出儀。原研藥（RLD）：企業(yè)名稱是SANOFI AVENTIS；商品名是PLAVIX（波立維），規(guī)格為75mg。溶出度測(cè)定方法與USP41相同，具體為：槳法50rpm，溶出介質(zhì)為pH2.0鹽酸，溶出體積為1000mL，檢測(cè)方法為紫外，檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm，限度為30min≥80%（Q）。

（二）方法

如下表1，制作實(shí)施例1和對(duì)比例2。

表1：稀釋劑類型對(duì)片劑成型性的影響處方表

（三）結(jié)果與討論

結(jié)果顯示，使用甘露醇200SD的處方壓片，會(huì)出現(xiàn)裂片、揭蓋等問(wèn)題，導(dǎo)致片劑外觀不合格；使用甘露醇M100的處方壓片，即使壓力增加到極限也未出現(xiàn)裂片、揭蓋等問(wèn)題，片劑外觀檢測(cè)合格。說(shuō)明本發(fā)明處方對(duì)于稀釋劑1和稀釋劑2的選擇性較高，優(yōu)選使用甘露醇M100作為稀釋劑。

結(jié)語(yǔ)

本研究以硫酸氫氯吡格雷為例，提出一種改善性能的片劑的制備方法，結(jié)果證實(shí)工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短、成本低，能提高片劑的外觀質(zhì)量和穩(wěn)定性。