王曉楠，靳冰雪，許翠萍

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是長(zhǎng)期寄生于人體胃黏膜的微需氧型螺桿菌，是許多消化道疾病的重要致病因素。H.pylori胃炎京都全球共識(shí)報(bào)告提出，H.pylori感染者均應(yīng)該接受根除治療，除非有相抗衡的因素，治療后應(yīng)根據(jù)胃黏膜萎縮程度對(duì)胃癌風(fēng)險(xiǎn)高的患者進(jìn)行內(nèi)鏡和組織學(xué)監(jiān)測(cè)[1]。本文對(duì)1例H.pylori感染患者17年間13次根除H.pylori失敗的原因，40次胃鏡監(jiān)測(cè)結(jié)果及組織病理學(xué)的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

病例患者，男，80歲，退休前為專業(yè)技術(shù)人員，間斷性上腹不適50余年，伴反酸、燒心，偶有噯氣、惡心、嘔吐，食欲、睡眠欠佳，體質(zhì)量無(wú)明顯下降；體格檢查無(wú)明顯陽(yáng)性體征；既往有慢性支氣管炎60余年，未經(jīng)系統(tǒng)治療；無(wú)食物、藥物過(guò)敏史，無(wú)吸煙、飲酒史；有腫瘤家族史，其母患卵巢癌，其妹患乳腺癌。

2002年，該患者因“間斷性上腹不適”首次于我院接受胃鏡檢查，胃黏膜活檢病理提示中度淺表性胃炎伴腸化，服用中藥治療后癥狀有所好轉(zhuǎn)，但因患者恐癌，頻繁行胃鏡檢查，2002年至2019年共接受40次胃鏡檢查，先后診斷：食管炎、食管憩室、食管平滑肌瘤(2012年6月于內(nèi)鏡下切除)、賁門炎、慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃增生性息肉、十二指腸球炎、十二指腸球部潰瘍、球部變形、球部假憩室(見(jiàn)表1)。2018年3月腹部不適頻繁出現(xiàn)，伴食欲不振、臍周隱痛，2018年8月30日胃鏡檢查提示胃竇黏膜局灶腺上皮呈低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，9月底行胃竇黏膜病變內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)。2019年6月復(fù)查胃鏡仍提示低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。

表1 患者主要胃鏡結(jié)果及胃黏膜活檢病理診斷Tab 1 Gastroscopy and pathological diagnosis of gastric mucosa biopsy of the patient

2004年，該患者首次接受14C呼氣試驗(yàn)(14C-urea breath test，14C-UBT)，檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，數(shù)年間采用13種方案治療，多次服用“阿莫西林、克拉霉素、琥乙紅霉素顆粒、甲硝唑、替硝唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮、慶大霉素”等抗生素，均未根除H.pylori(見(jiàn)表2)。2018年9月21日H.pyloriDNA探針檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胃竇小彎側(cè)黏膜組織I型H.pylori感染。藥敏檢測(cè)提示對(duì)克拉霉素、氟喹諾酮耐藥；對(duì)阿莫西林、四環(huán)素敏感；奧美拉唑基因代謝檢測(cè)為中間代謝型。在進(jìn)行第13次治療時(shí)，患者根據(jù)藥敏結(jié)果自行選擇抗生素：阿莫西林、四環(huán)素，使用受人體細(xì)胞色素450-2C19(CYP2C19)基因多態(tài)性影響較小的PPI—雷貝拉唑聯(lián)合H2受體拮抗劑—雷尼替丁強(qiáng)化抑酸治療，仍未成功根除H.pylori，考慮到患者高齡，已使用多種方案治療，后未再給予根除治療，未再?gòu)?fù)查胃鏡。

討論該患者胃竇小彎側(cè)黏膜組織檢測(cè)到I型H.pylori，其細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)、空泡毒素相關(guān)蛋白(VacA)、尿素酶相關(guān)蛋白(UreC)均陽(yáng)性。在H.pylori持續(xù)感染狀態(tài)下，食管、賁門、胃、十二指腸黏膜出現(xiàn)遷延難愈的炎癥，胃黏膜相繼發(fā)生萎縮、腸化，最終出現(xiàn)低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。對(duì)比患者多次14C-UBT與胃鏡檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)胃黏膜損傷與H.pylori感染密切相關(guān)，由于H.pylori持續(xù)感染，胃黏膜損傷在炎癥作用下持續(xù)存在，同時(shí)，H.pylori定植于胃黏膜上皮細(xì)胞表面和胃黏液底層，破壞了胃黏膜屏障，使胃黏膜更容易被細(xì)菌損傷[2]。

表2 患者歷次H.pylori檢測(cè)結(jié)果、治療方案及失敗原因分析Tab 2 History H.pylori test results, therapeutic regimen and failure causes of the patient

根除H.pylori治療期間，該患者動(dòng)態(tài)檢測(cè)的胃黏膜組織病理學(xué)改變有：急慢性炎癥→水腫→糜爛→嗜中性嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)→淋巴細(xì)胞聚集→淋巴濾泡形成→萎縮性胃炎→腸化→低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。分析其病變過(guò)程可能為：(1)H.pylori誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞分泌促炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子[3]，激活并趨化中性粒細(xì)胞，使肥大細(xì)胞活化，肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的組胺、白三烯能擴(kuò)張血管，增加血管通透性，使胃黏膜水腫，同時(shí)，肥大細(xì)胞可引起IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[4]；(2)H.pylori可溶性產(chǎn)物的被動(dòng)吸收、上皮細(xì)胞直接內(nèi)吞細(xì)菌抗原、抗原通過(guò)被破壞的胃上皮進(jìn)入組織可激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，導(dǎo)致胃黏膜淋巴細(xì)胞增多[5]；淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)是淋巴濾泡的前病變，當(dāng)H.pylori穿過(guò)上皮細(xì)胞進(jìn)入固有層，且持續(xù)存在時(shí)，可導(dǎo)致固有層淋巴濾泡的形成；(3)胃黏膜長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生，胃黏膜上皮細(xì)胞增殖和凋亡程度也發(fā)生改變，引發(fā)腺體萎縮和腸上皮化生，誘導(dǎo)DNA發(fā)生突變，最終發(fā)生癌變。

該患者H.pylori感染診斷明確，曾接受13次根除H.pylori治療均未成功?？紤]其H.pylori根除失敗的原因主要有：

(1)H.pylori菌株因素：① 細(xì)菌定植部位：胃底和竇體交界處黏膜萎縮，可能有H.pylori定植，H.pylori不易被清除，可能與該部位組織結(jié)構(gòu)與胃竇、胃體不同，H.pylori生物學(xué)行為不同，從而使其對(duì)抗生素不敏感有關(guān)[6]；② 細(xì)菌耐藥：在中國(guó)，H.pylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的一級(jí)耐藥率隨時(shí)間變化增加，而對(duì)阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥率低且穩(wěn)定[7]，其耐藥可能是由藥物外排機(jī)制或菌株突變引起，與頻繁和/或不恰當(dāng)使用抗生素有關(guān)[8]。經(jīng)藥敏檢測(cè)證實(shí)，該患者H.pylori菌株對(duì)克拉霉素、氟喹諾酮耐藥明確，可能是導(dǎo)致根除失敗的主要因素。

(2)宿主因素：① 情緒焦慮，恐懼癌癥：患者有腫瘤家族史，根除H.pylori意愿強(qiáng)烈，多次就醫(yī)，同時(shí)自行查閱相關(guān)資料，服用多種中西醫(yī)藥物，治療方式不規(guī)范使H.pylori的根除越來(lái)越困難；② 恐懼藥物不良反應(yīng)：患者在知曉大劑量長(zhǎng)程服用甲硝唑可使節(jié)段性回腸炎患者胃腸道癌腫的發(fā)病率增高后，拒絕使用含“唑”字藥物，包括雷貝拉唑等PPI，遂以H2R長(zhǎng)期抑酸治療，患者可能出現(xiàn)對(duì)H2R的耐受性，導(dǎo)致抑酸效果減弱[9]，從而影響H.pylori的根除；③ 年齡因素：老年人組織器官衰老、血管硬化及全身免疫功能衰退，致使胃黏膜上皮腺體萎縮、血供減少、對(duì)細(xì)菌清除率下降，而且老年患者更易對(duì)克拉霉素產(chǎn)生耐藥[10]；④ 代謝類型：患者為CYP2C19中間代謝型，PPI的體內(nèi)清除率略高，影響H.pylori的根除[11]。

(3)環(huán)境因素：患者生活在農(nóng)村地區(qū)，居住地靠近汾河，水源性H.pylori可能是其重要的傳染源，同時(shí)有家庭成員感染H.pylori，有根除后再感染的風(fēng)險(xiǎn)。

(4)治療方案選擇：① 根除H.pylori治療方案不規(guī)范，使用多種抗生素，導(dǎo)致細(xì)菌多重耐藥、耐藥性增加，對(duì)于隨后的成功根除可能有明顯的影響；② 使用體內(nèi)清除率高的奧美拉唑，可能會(huì)降低H.pylori的根除率，根除H.pylori治療方案中常規(guī)選用受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的埃索美拉唑、雷貝拉唑可能會(huì)提高療效[12]。

此外，該患者在根除H.pylori治療期間，多次服用多種中藥湯劑治療。其通過(guò)抗炎、抗腫瘤、保護(hù)胃黏膜等途徑達(dá)到對(duì)胃黏膜萎縮、腸化的改善作用，部分單味中藥如黃連、浙貝母、甘草、生姜等有抑殺H.pylori作用。其機(jī)制可能是抑制H.pylori功能蛋白合成、破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、抑制生物膜合成、抑制毒力因子釋放、降低黏附力、抑制炎癥因子釋放、增強(qiáng)抗生素抗菌活性等途徑[13]。但值得思考的問(wèn)題是：中藥植物抗生素是否也導(dǎo)致了H.pylori對(duì)多種抗生素的耐藥？頻繁服用多種中藥對(duì)根除H.pylori是否起到了消極作用仍有待臨床證實(shí)。

本病例雖為單一病例，但隨訪時(shí)間長(zhǎng)，且患者嘗試使用多種方案治療，并多次復(fù)查胃鏡及呼氣試驗(yàn)，可證實(shí)H.pylori是導(dǎo)致胃黏膜萎縮與瘤變的重要因素，能綜合觀察耐藥、宿主、環(huán)境、治療方案等多種因素對(duì)H.pylori根除的影響。提醒臨床醫(yī)師在H.pylori治療中，應(yīng)綜合以上因素，做好H.pylori的宣教工作，使患者能正確面對(duì)疾病、積極改善生活方式，重視對(duì)H.pylori細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的指導(dǎo)作用，同時(shí)關(guān)注患者胃鏡檢查結(jié)果，制定最合適的治療方案。