劉小勇

（贛州市立醫(yī)院，江西 贛州 341000）

在我國，肺癌始終高居惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率首位且逐年增高,嚴重威脅人們的身體健康和生命安全。據(jù)報導(dǎo)，2015 年我國新增肺癌病例達73萬例,占新發(fā)癌癥的17%；同年約有61 萬人死于肺癌，其中小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）接近20%[1]。目前肺癌的臨床診斷主要依靠影像學(xué)及細胞病理學(xué)技術(shù)及腫瘤標志物實驗室檢查[2]，但大部分患者確診時已處于中晚期,錯失最佳治療時機，預(yù)后較差，死亡率極高。因此，早期診斷對于肺癌患者的臨床治療及預(yù)后有著極其重要的意義[3]。胃泌素釋放肽前體 （Progastrin-releasing peptide,ProGRP）因其在腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、腫瘤的進展、評估療效、判斷預(yù)后等方面的重要作用而越來越被重視[4]。本文通過分析不同疾病患者血清ProGRP 濃度水平，探究血清ProGRP 對于鑒別診斷SCLC 的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年1 月至2020 年6 月來我院就診的符合納入標準并予以排除標準剔除的患者，根據(jù)樣本量計算公式，結(jié)合20%失訪率，擬納入研究對象388 例。其中初診SCLC 患者66 例（A組）、非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NS CLC）115 例（B 組）、肺良性疾病 64 例（C 組）、健康體檢者 143 例（D 組）。

A 組、B 組納入標準：經(jīng)支氣管鏡或肺穿刺活檢病理學(xué)診斷確診為肺癌。

C 組納入標準：結(jié)合臨床癥狀、體征、血常規(guī)檢查、胸部X 線檢查確診為肺部感染、肺結(jié)節(jié)、肺大泡等肺部良性疾病。

D 組排除標準：合并肺部疾病者；合并惡性腫瘤者。

所有研究對象排除標準：合并胃黏膜損傷者；合并肝腎功能障礙者；合并前列腺腫瘤者；合并嚴重心腦疾病者； 合并精神障礙無法配合臨床研究者。

1.2 方法 研究對象清晨空腹狀態(tài)下，采集靜脈血3mL,靜置 15～30min 后,室溫 3000r/min 離心 15min,取血清上機檢測。不能及時檢測的樣本，置于-20℃保存。血清ProGRP 測定使用德國Roche Diagnostics GmbH 公司生產(chǎn)的Cobas e 602 全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，以及原裝進口配套試劑，嚴格按照說明書進行測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料、計數(shù)資料分別用、（%）表示,采用 t、χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組觀察對象資料比較 各組觀察對象在性別、年齡分布等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

2.2 四組血清ProGRP 水平比較 A 組血清Pro-GRP 高于 B 組、C 組、D 組,數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001)。

3.3 ProGRP 診斷SCLC 的價值分析 ROC 曲線分析結(jié)果顯示 ProGRP 診斷 SCLC 的曲線下面積（Area under the curve, AUC）為 0.946（95%CI：0.916～0.976, P=0.000）,以 67.96 ng/L 為臨界點起敏感度和特異度分別為95.5%和89.4%。ProGRP 診斷NS CLC 的 AUC 為 0.532(95%CI：0.461～0.604,P=0.375),以57.65 ng/L 為臨界點起敏感度和特異度分別為29.6%和 81.6%。ProGRP 診斷其它疾病組（C 組）的AUC 為 0.490 （95%CI：0.399 ～0.581,P=0.826）,以54.33ng/L 為臨界點起敏感度和特異度分別為31.3%和76.6%。

表1 四組觀察對象資料

表2 四組血清ProGRP 水平比較

圖1 ProGRP 診斷不同疾病組的ROC 曲線比較

3 討論

SCLC 是肺癌常見類型之一，約占支氣管源性肺癌的15～20%[5,6]。因其倍增時間短，轉(zhuǎn)移早而廣泛，惡性程度高等特點，手術(shù)治療效果較差，目前主要治療手段為放療聯(lián)合化療。然而，SCLC 病程進展快，難以被胸片檢查發(fā)現(xiàn)，70%患者確診時，均已處于廣泛期，為后續(xù)治療帶來了很大困難。組織病理檢查是診斷SCLC 的金標準，但其為侵入性檢查，患者耐受性差，不利于臨床篩查。因此，尋找敏感、 準確的血清標記物實現(xiàn)對SCLC 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷,對于提高患者治療效果和生存期限有十分重要的臨床價值。

SCLC 細胞具有神經(jīng)內(nèi)分泌表型，SCLC 細胞異常增生能促進促腎上腺皮質(zhì)和抗利尿激素的合成，并導(dǎo)致神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽（GRP）、胰島素樣生長因子等神經(jīng)肽大量合成[7]。其中，NSE 存在于神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，被廣泛認為是多種神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌組織癌癥的首選標記物[8],但其也有局限性,例如對于局限期SC LC 檢測陽性率低， 且易受到溶血等因素的影響[9]。在成人體內(nèi)，GRP 僅存在于神經(jīng)組織和小部分肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，水平很低，且半衰期持續(xù)時間短， 因此血清中GRP 水平在實際診斷中沒有意義。胃泌素釋放肽前體（ProGRP），是 GRP 的前體，在血漿中含量穩(wěn)定，故通常以ProGRP 作為肺癌的診斷參考指標[10]。

本研究將SCLC 分別與NSCLC、肺良性疾病和健康對照組t 檢測后,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明ProGRP 可作為SCLC 的診斷指標，這與崔祎怡等[11]和趙寶祥等[12]的結(jié)果相一致。此外，NSCLC、肺良性疾病分別與健康對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），預(yù)示著本研究這兩組涉及的疾病，如肺腺癌、肺鱗癌、肺部感染、肺結(jié)節(jié)、肺大泡等疾病對血清中的ProGRP 影響非常有限,證實ProGRP指標對SCLC 疾病的特異性。雖然本研究中NSCLC組與健康對照組比較沒有發(fā)現(xiàn)差異, 但ROC 曲線顯示其AUC 值大于0.5，這可能與取樣有關(guān)。

肺癌診斷面臨的巨大挑戰(zhàn)之一,就是如何更早地發(fā)現(xiàn)SCLC。臨床上CT 篩查可發(fā)現(xiàn)早期NSCLC，但對SCLC 并無篩查獲益。醫(yī)生也可通過活檢確診非小細胞肺癌和小細胞肺癌,但并非所有的患者都可進行活檢；即使符合做活檢，很多病例也取不到最終的惡性組織。高敏感和高特異的腫瘤標志物一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。除了ProGRP 和NES，目前，臨床常用的肺癌腫瘤標志物還包括：癌胚抗原（CEA）[13]、細胞角蛋白 19 的可溶性片段 （C YFRA21-1）[13,14]和鱗狀細胞癌抗原（SCC）[14]。然而很多研究表明，單一指標診斷均存在局限性，例如ProGRP 主要由腎臟代謝, 患有慢性腎功能衰竭的病人血清中含有較高的ProGRP[15]。因此，聯(lián)合多種血清標志物可以排除多種干擾因素,是目前提高診斷準確率的有效方法。尚鵬超等[16]人聯(lián)合血清 Pro GRP 31-98 片段和NSE 使診斷敏感度和特異度分別提高了18.35%和6.4%。賈禎等[2]聯(lián)合中低劑量CT(LDCT)掃描、ProGRP 和NSE 將診斷特異度提高16.05%。

綜上所述， 血清 ProGRP 對 SCLC 特異性很高，可用于SCLC 的輔助診斷，值得臨床推廣。