張瑩，張倩春，姜瑜

（鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

重癥社區(qū)獲得性肺炎 (severe community acquired pneumonia,SCAP)為 ICU 常見危重癥[1]。近年來，盡管新型的廣譜抗生素涌現(xiàn)，監(jiān)測技術(shù)也不斷提高，但由于人口老齡化進程的加快、機體防御機能的降低以及抗生素耐藥性的不斷增加，SCAP 仍然是一項發(fā)病率與病死率較高的疑難疾病類型。如何有效降低SCAP 病死率,改善患者預(yù)后狀態(tài),依然是臨床醫(yī)生面臨的重要挑戰(zhàn)之一[2,3]。及時評價患者疾病嚴重程度，預(yù)測患者臨床結(jié)局，做出最佳的臨床決策是SCAP 患者評估與管理中的一項重要的環(huán)節(jié),采用肺炎相關(guān)生物標志物在一定程度上有利于患者病情的評估[4-6]。研究表明[7]腎上腺髓質(zhì)素原(proadrenomedullin,pro-ADM)、血管加壓素原(pro-Vasopressin/Copeptin,pro-AVP/CPP)是預(yù)測肺部感染的一項新型指標,其水平的高低與肺部感染發(fā)生的嚴重程度具有密切關(guān)系。然而，目前臨床上關(guān)于患者入院后血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 動態(tài)監(jiān)測, 分析不同時間點其水平變化及二者聯(lián)合對SC AP 患者預(yù)后的評估價值尚未見報道。本研究通過觀察血清 pro-ADM、pro-AVP/CPP 在 SCAP 患者中的變化情況，探討其對SCAP 患者預(yù)后的預(yù)測價值，旨在為該病的早期治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院 2016 年 1 月-2018 年2 月90 例SCAP 患者臨床資料，其中男49例，女 41 例；年齡 42～78 歲，平均 66.83±7.95 歲；合并冠脈動脈粥樣硬化性心臟病10 例，高血壓病34 例,慢性心力衰竭 14 例，2 型糖尿病 23 例，既往發(fā)生過腦血管意外的患者（腦梗死、腦出血）11 例。從患者入住ICU 為研究起點，28d 后患者生存或死亡為研究終點，經(jīng)患者分為存活組（n=61l 例）與死亡組（n=29 例）。

1.2 納入標準 ⑴符合中華醫(yī)學會SCAP 診斷標準[8]：符合下列 1 項主要標準3 項及以上次要標準可診斷，主要標準：①需進行有創(chuàng)機械通氣；②出現(xiàn)感染性休克， 并經(jīng)積極的液體復(fù)蘇后仍需要給予血管活性藥物治療。次要標準：①呼吸頻率≥30次/min；②PaO2/FiO2≤250mmHg；③表現(xiàn)為多肺葉浸潤；④出現(xiàn)意識障礙或（和）定向障礙；⑤血尿素氮水平≥20 mg/dL；⑥出現(xiàn)白細胞減少癥（WBC＜4×109/L）；⑦出現(xiàn)血小板減少癥（PLT＜100×109/L）；⑧中心體溫＜36℃； ⑨低血壓狀態(tài)， 需要進行液體復(fù)蘇。⑵年齡≥18 歲；⑶臨床資料完整。

1.3 排除標準 ⑴合并嚴重免疫抑制狀態(tài)者，例如：艾滋病患者、器官移植術(shù)后需長期服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療的患者；⑵合并嚴重肝腎功能不全；⑶合并惡性腫瘤或其它肺部疾患；⑷高度懷疑為活動性肺結(jié)核者；⑸合并急性心肌梗死、急性腦梗死；⑹治療過程中病情未愈家屬放棄治療或轉(zhuǎn)院者。

1.4 方法

1.4.1 臨床經(jīng)過 所有患者入ICU 后給予下述監(jiān)測及治療方式。監(jiān)測項目包括：生命體征、血流動力學(血、尿與大便常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)水平、肝腎功能監(jiān)測、心肌酶學、動脈血氣分析、心電圖檢查、胸部X 線或CT、心臟與腹部超聲)；抗感染治療前、中、后的病原學檢查：血培養(yǎng)+藥敏、以纖維支氣管鏡或氣道吸痰管獲取患者深部氣道分泌物培養(yǎng)并進行藥敏試驗。通過上述檢測結(jié)果，評估患者感染與臟器功能狀態(tài)，制定出相應(yīng)的治療方案，評估治療效果。治療方式包括：進行積極液體復(fù)蘇、早期機械通氣、營養(yǎng)支持、給予血管活性藥物、進行抗感染治療、及時糾正水、電解質(zhì)紊亂與酸堿失衡。

1.4.2 一般資料采集 采集患者的入院后以下記錄的基本臨床資料：⑴一般情況：性別、年齡、生命體征、既往疾病情況。⑵輔助檢查：血氣分析、血常規(guī)、生化指標、影像學檢查等。⑶病情評估：入院后采用急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ（Acute physiology and chronic health evaluation scoring system,APACHE Ⅱ）量表[9]與社區(qū)獲得性肺炎CUR B65 評分量表[10]進行評估，APACHE Ⅱ評分量表由急性生理學評分、年齡評分、慢性健康狀況評分共3 個部分組成，理論最高得分為71 分，分數(shù)越高代表病情越嚴重。CURB65 評分量表包括意識障礙、呼吸頻率、血尿素氮、血壓、年齡，每一項符合條件者計1 分，若得分≥3 分則代表為重癥肺炎，需住院或ICU 治療。⑷相關(guān)機械通氣等治療手段。⑸相關(guān)藥物使用情況；⑹預(yù)后結(jié)果：依據(jù)患者入院后28d轉(zhuǎn)歸情況，記錄患者生存情況。

1.4.3 標本采集及檢測 采集患者空腹肘靜脈血5ml,于3000 r/min 離心 5min,取樣本血清,pro-ADM、pro-AVP/CPP 測定采用酶聯(lián)免疫分析法, 試劑盒來自美國 Rapidbio 公司, 操作過程嚴格按照說明書進行。血常規(guī)：使用美國貝克曼庫爾特公司DXH 800 全自動血細胞分析儀及配套試劑盒測定。生化指標：使用美國貝克曼庫爾特公司AU5800 全自動生化分析儀及配套試劑盒測定。血氣分析：使用GEM Premier 3000 血氣分析儀及配套試劑盒測定。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t 檢驗，組間不同時間點計量資料比較采用F 檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多元Logistic 回歸分析影響SCAP 患者預(yù)后狀態(tài)的危險因素，采用pearson 相關(guān)性分析指標之間的相關(guān)性。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評估血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平檢測對SCAP 患者的預(yù)測效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組不同時間點血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 差異 存活組患者入院時、 入院第3天、入院第 7 天血清 pro-ADM、pro-AVP/CPP 含量低于死亡組（P＜0.05）。見表 1。

2.2 血清 pro-ADM 聯(lián)合 pro-AVP/CPP 預(yù)測患者預(yù)后效能分析 入院時、入院第3 天、入院第7 天血清pro-ADM 聯(lián)合pro-AVP/CPP 預(yù)測患者預(yù)后ROC 曲線下面積分別為 0.751、0.913、0.923 高于單獨 pro-ADM 判斷曲線下面積 0.646、0.813、0.853，高于單獨pro-AVP/CPP 判斷曲線下面積0.639、0.833、0.848（P＜0.05）入院第 3 天與第 7 天聯(lián)合檢測診斷效能高于入院時（P＜0.05）；入院第3 天與第7 天聯(lián)合診斷效能比較（P＞0.05）。見表 2。

表1 存活組與死亡組不同時間點血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 差異

表2 血清pro-ADM 聯(lián)合pro-AVP/CPP 預(yù)測患者預(yù)后效能分析

圖1 入院時血清pro-ADM 聯(lián)合pro-AVP/CPP 預(yù)測患者預(yù)后效能

圖2 入院第3 天血清pro-ADM 聯(lián)合pro-AVP/CPP 預(yù)測患者預(yù)后效能

2.3 影響SCAP 患者預(yù)后狀態(tài)的單因素分析 不同性別、基礎(chǔ)疾病、低血鈉、低血鉀、低蛋白血癥生存情況比較（P＞0.05）；年齡≥60 歲、APACHEⅡ評分＞20 分、CURB65 評分＞3 分、pro-ADM 含量≥3.86 nmol/L、pro-AVP/CPP 含量≥71.23ng/L 患者生存率低于其他患者（P＜0.05）。見表 3。

圖3 入院第 7 天血清pro-ADM 聯(lián)合pro-AVP/CPP 預(yù)測患者預(yù)后效能

2.4 影響SCAP 患者預(yù)后狀態(tài)的多因素Logistic 回歸分析 將上述因素差異有統(tǒng)計學意義項納入多因素Logistic 回歸模型,以預(yù)后結(jié)果作為因變量，并進行賦值,年齡(60 歲=0，≥60 歲=1)、APACHEⅡ評分(≤20 分=0，＞20 分=1)、CURB65 評分(≤3 分=0，＞3 分=1)、Pro-ADM 水平 (＜3.86nmol/L=0，≥3.86 nmol/L=1)、pro-AVP/CPP(＜71.23ng/L=0，≥71.23ng/L=1)，Logistic 回歸分析， 結(jié)果顯示入院時患者年齡≥60 歲、APACHEⅡ評分＞20 分、CURB65 評分＞3 分、pro-ADM 含量≥3.86nmol/L、pro-AVP/CPP≥71.23ng/L 含量是影響SCAP 患者預(yù)后的危險因素。見表 4。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，每年大概有2～12/1000 人犯社區(qū)獲得性肺炎， 這些人中大約有20%的患者需要住院治療，且約有10%的住院患者發(fā)展為重癥肺炎患者，需進入ICU 病房進行進一步的治療， 死亡率高達30%左右[11,12]。在各國SCAP 的治療指南中均強調(diào)對患者進行早期的病情評估,以確定患者接受治療的地點并選擇合適的抗生素治療方案,既往這些決定多依照臨床醫(yī)生的主觀判斷,易受到內(nèi)在偏差的影響[13]。目前臨床上已引入多種SCAP 評分系統(tǒng)，其中肺炎嚴重指數(shù)評分被廣泛應(yīng)用于肺炎嚴重程度判斷，然而由于其參數(shù)計算過程較為復(fù)雜，不便于臨床使用，因此，使用生物標志物評估SCAP 患者病情,預(yù)測患者預(yù)后狀態(tài)成為臨床疾病預(yù)測的重點研究對象[14-16]。

表3 影響SCAP 患者預(yù)后狀態(tài)的單因素分析

表4 影響SCAP 患者預(yù)后狀態(tài)的多因素Logistic 回歸分析

血管加壓素（vasopressin，AVP）是一種肽類激素，主要由視上核神經(jīng)元分泌，可通過作用于Vla受體產(chǎn)生特異性的血管反應(yīng),使得骨骼肌和皮膚血管收縮[17]。Legramante J M 等[18]研究結(jié)果顯示，細菌感染者體內(nèi) AVP 水平表現(xiàn)為明顯的升高趨勢。ADM 具有調(diào)節(jié)代謝、免疫、血管活性的作用，有利于器官血液供應(yīng)的保持，具有抗菌活性，可通過調(diào)節(jié)補體活性進一步加強。SCAP 患者AVP、ADM 水平升高反應(yīng)了患者機體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)過程,在細菌內(nèi)毒素以及各類促炎因子的調(diào)節(jié)下,體內(nèi)大量合成與表達 AVP、ADM。AVP 與 ADM 的生成后均會從循環(huán)中迅速清除,而與AVP、ADM 等分子量分泌的前體pro-AVP、pro-ADM，具有半衰期長的特點，在血漿中基本不與血小板結(jié)合，測定過程較為簡便，可有效反映 AVP、ADM 的生成情況,從而進一步反映疾病狀態(tài)[19]。

安鐵峰等[20]研究結(jié)果對102 例急診慢性阻塞性肺疾病患者預(yù)后的研究結(jié)果顯示,死亡組入院時血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平明顯高于生存組。胡銘等[21]研究中對203 例社區(qū)獲得性肺炎患者預(yù)后評估結(jié)果也顯示pro-ADM、pro-AVP/CPP 可隨著社區(qū)獲得性肺炎嚴重程度的提高而提高，可作為患者預(yù)后預(yù)測的新型生物指標。本研究結(jié)果顯示，存活組患者入院時血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 含量低于死亡組，與上述研究結(jié)果一致。與此同時本研究發(fā)現(xiàn)存活組后期血清pro-ADM、pro-AVP/CPP 呈現(xiàn)出明顯的下降趨勢,而死亡組反而呈現(xiàn)出明顯的增高趨勢,說明存活組患者感染狀態(tài)得到有效的控制，病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，而死亡組炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為進一步的持續(xù)或者增強, 病情進一步惡化[22]。

ROC 曲線將多種指標的敏感度與特異度采用曲線繪制評價其診斷應(yīng)用價值，曲線下面積越大，越接近左上角，代表該方法的診斷價值越高，與此同時ROC 曲線可不間斷地表達出不同臨界值的靈敏度與特異度差異，具有較強的直觀性與獨立性。為進一步比較pro-ADM、pro-AVP/CPP 單獨與聯(lián)合檢測評估SCAP 患者預(yù)后狀態(tài)的應(yīng)用價值，本研究通過ROC 曲線來分析上述指標診斷效能。倪菊平等[23,24]研究結(jié)果顯示動態(tài)監(jiān)測呼吸機相關(guān)性肺炎患者pro-ADM 水平對于預(yù)測患者預(yù)后的準確性較高，其 AUC 達0.966。本研究結(jié)果中入院后的第3天pro-ADM、pro-AVP/CPP 聯(lián)合預(yù)測 ROC 曲線下面積為0.913，并在入院后的第7 天曲線下面積達到0.923，明顯高于入院時0.751，提示入院后pro-ADMpro-AVP/CPP 水平升高趨勢是SCAP 患者死亡的早期預(yù)警信號,入院后第3d、7d 測定患者上述血清指標可有效評估患者不良預(yù)后狀態(tài),預(yù)測疾病的不良預(yù)后和死亡,可作為判斷疾病預(yù)后的指標之一[25]。本研究進一步通過Logistic 回歸分析影響SCAP 患者預(yù)后的影響因素， 結(jié)果顯示pro-ADM、pro-AVP/CPP 是SCAP 患者死亡的獨立危險因素，由此可見pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平的變化對預(yù)測SCAP 患者的預(yù)后具有一定價值。本研究不足之處在于納入的樣本量較小,不能全面反映真實情況，尚需大規(guī)模、多中心的長期隨訪研究來進行進一步的證實。

綜上所述，血清 pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平升高是SCAP 患者死亡的危險因素, 可作為SCAP疾病預(yù)測的新型生物標志物。動態(tài)監(jiān)測pro-ADM、pro-AVP/CPP 水平有助于HAP 患者的預(yù)后評估，聯(lián)合應(yīng)用 pro-ADM、pro-AVP/CPP 檢測,可提高SC AP 預(yù)后評估的準確性。