龔子永

（河南省新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院乳腺科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

腫瘤骨轉(zhuǎn)移會(huì)引發(fā)明顯的疼痛與骨損害，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此，臨床上十分注重對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防工作。骨代謝標(biāo)志物是骨基質(zhì)代謝產(chǎn)生或骨細(xì)胞分泌的一類生物分子,腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)影響人體成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞,進(jìn)而損害骨代謝，造成骨代謝標(biāo)志物水平異常[1,2]。因此，骨代謝標(biāo)志物可用于預(yù)測腫瘤骨轉(zhuǎn)移。乳腺癌是最容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的一類惡性腫瘤。由于人體骨代謝會(huì)受年齡、內(nèi)分泌因素、腸道菌群代謝等因素影響,故單純通過骨代謝標(biāo)志物預(yù)測乳腺癌骨轉(zhuǎn)移具有一定局限[3,4]。腫瘤標(biāo)志物是評(píng)估惡性腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo),其中,糖類抗原153（Carbohydrate antigen 153，CA153）在乳腺癌的診斷與預(yù)后評(píng)估中具有重要作用[5,6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與CA153 水平的過表達(dá)存在密切關(guān)系[7]。推測在骨代謝標(biāo)志物基礎(chǔ)上聯(lián)合CA153 可進(jìn)一步提升預(yù)測乳腺癌根治術(shù)后骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的效果， 但這一推測尚未得到相關(guān)研究驗(yàn)證?；诖?，本研究觀察乳腺癌患者根治術(shù)前的血清CA153 與骨代謝標(biāo)志物水平, 分析CA153 聯(lián)合骨代謝標(biāo)志物對(duì)術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能,旨在為未來乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測提供指導(dǎo)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析 2018 年 1 月至 2020年1 月于我院接受根治術(shù)治療并在術(shù)后完成至少1 年隨訪的101 例乳腺癌患者臨床資料，從中篩選符合條件的101 例患者作為研究對(duì)象。入選條件：⑴通過術(shù)后病理學(xué)檢查確診；⑵單側(cè)發(fā)病；⑶手術(shù)順利，淋巴結(jié)清掃徹底；⑷臨床資料、實(shí)驗(yàn)室資料、影像學(xué)資料與隨訪資料均完整。排除條件：⑴既往有甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松、骨性關(guān)節(jié)炎或骨折等病史的患者；⑵合并其他惡性腫瘤；⑶發(fā)生骨轉(zhuǎn)移以外的腫瘤轉(zhuǎn)移；⑷術(shù)前4 周內(nèi)使用會(huì)影響骨代謝的藥物或接受過放化療的患者。根據(jù)術(shù)后的骨轉(zhuǎn)移狀況將101 例患者分為轉(zhuǎn)移組55 例與未轉(zhuǎn)移組46 例。轉(zhuǎn)移組患者年齡 38～68 歲,平均年齡 53.38 ±7.64 歲；發(fā)病位置：左側(cè) 26 例，右側(cè) 29 例；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌23 例，浸潤性小葉癌15 例，髓樣癌11 例，乳頭狀癌6 例。未轉(zhuǎn)移組患者年齡40～69 歲，平均年齡 54.40±7.71 歲；發(fā)病位置：左側(cè) 24例，右側(cè)22 例；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌20 例，浸潤性小葉癌12 例，髓樣癌10 例，乳頭狀癌4 例。兩組資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法 ⑴根治術(shù)前清晨采集患者空腹靜脈血4ml，以3000r/min 的速率離心10min，取上層清液，采用放射免疫法檢測Ⅰ型前膠原氨基端肽（Procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，PINP）水平，試劑盒由上海傳秋生物科技有限公司提供； 采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測骨鈣素（Osteocalcin，OC）水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供；采用酶聯(lián)免疫法檢測骨特異性堿性磷酸酶（Bonespecific alkaline phosphatase，BAP）、CA153 水平,試劑盒分別由上海喬羽生物科技有限公司、上海晶抗生物工程有限公司提供。⑵術(shù)后的隨訪調(diào)查期間，患者定期來院復(fù)查，通過CT 檢查或磁共振成像檢查明確患者是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移,必要時(shí)進(jìn)行病理活檢或細(xì)胞學(xué)檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 處理數(shù)據(jù)，對(duì)所有計(jì)量資料做正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以表示，組間采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示,采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 雙變量直線相關(guān)性分析乳腺癌患者血清 CA153 水平與 PINP、OC、BAP 水平間的關(guān)系；繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析CA153、PINP、OC、BAP 對(duì)乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能，曲線下面積（AUC）＜0.7 表示預(yù)測效能低，0.7≤AUC≤0.85 表示預(yù)測效能一般，AUC＞0.85 表示預(yù)測效能高，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組 CA153、PINP、OC、BAP 水平對(duì)比 轉(zhuǎn)移組的血清 CA153、PINP、OC、BAP 水平均高于未轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）。見表 1。

表 1 兩組 CA153、PINP、OC、BAP 水平對(duì)比

表 1 兩組 CA153、PINP、OC、BAP 水平對(duì)比

組別 CA153（U/ml）轉(zhuǎn)移組(n=55)未轉(zhuǎn)移組(n=46)t P 53.23±8.82 22.18±7.31 19.025＜0.001 PINP（ng/ml） OC（ng/ml）102.73±16.14 42.28±10.12 22.028＜0.001 32.63±6.71 10.12±4.51 19.377＜0.001 BAP（U/L）20.88±7.12 13.65±5.76 5.536＜0.001

2.2 Pearson 雙變量直線相關(guān)性分析 雙變量Pearson 直線相關(guān)性分析結(jié)果顯示,乳腺癌患者血清CA 153 水平分別與 PINP、OC、BAP 水平間均呈正相關(guān)（OR＞1，P＜0.05）。見表 2。CA153 水平與 PINP、OC、BAP 水平間關(guān)系的散點(diǎn)圖分別見圖1-3。

2.3 ROC 曲線分析 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，CA 153、PINP、OC、BAP 單獨(dú)預(yù)測乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的效能一般,而4 種指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的效能較高,且聯(lián)合預(yù)測的最佳敏感度、特異度分別為 0.909、0.848,約登指數(shù)=0.909+0.848-1=0.838，提示4 種指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的真實(shí)性較高。相關(guān)參數(shù)見表3，相關(guān)ROC 曲線見圖4。

表2 乳腺癌患者血清CA153 水平與PINP、OC、BAP 水平間相關(guān)性分析結(jié)果

圖1 乳腺癌患者血清CA153 水平與PINP 水相關(guān)性的散點(diǎn)圖

圖2 乳腺癌患者血清CA153 水平與OC 水平間相關(guān)性的散點(diǎn)圖

3 討論

腫瘤轉(zhuǎn)移會(huì)明顯縮短惡性腫瘤患者生存期，而骨轉(zhuǎn)移是較為常見的腫瘤轉(zhuǎn)移類型,且與惡性腫瘤的多種復(fù)雜并發(fā)癥關(guān)系密切，如病理性骨折、硬膜外脊髓壓迫、骨痛與高鈣血癥等[8-10]。因此，骨轉(zhuǎn)移不僅會(huì)導(dǎo)致生存期縮短,還會(huì)嚴(yán)重影響惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量。而乳腺癌是最容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的一類惡性腫瘤,對(duì)骨轉(zhuǎn)移的防治工作也成為了治療乳腺癌的重要內(nèi)容。

表3 CA153、PINP、OC、BAP 對(duì)乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移預(yù)測效能的ROC 曲線分析結(jié)果

圖3 乳腺癌患者血清CA153 水平與BAP 水平間相關(guān)性的散點(diǎn)圖

圖 4 CA153、PINP、OC、BAP 單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的ROC 曲線圖

骨轉(zhuǎn)移會(huì)影響乳腺癌患者骨代謝,諸多研究顯示,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者通常伴有骨代謝標(biāo)志物的異常表達(dá)[11-13]。常用骨代謝標(biāo)志物中，PINP 由成骨細(xì)胞合成,其水平能反映人體成骨細(xì)胞生成骨膠原的能力[14]；OC 是成骨細(xì)胞生成的非膠原蛋白，主要產(chǎn)生于骨基質(zhì)鈣化期,其水平可反映人體的成骨細(xì)胞活性[15]；此外，人骨內(nèi)的磷酸鈣鹽過度沉積會(huì)促進(jìn)成骨細(xì)胞對(duì)BAP 的分泌，故BAP 常用于評(píng)估骨改變的早期狀況[16]。本研究結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)移組的PINP、OC、BAP 水平均高于未轉(zhuǎn)移組，提示乳腺癌根治術(shù)后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者,其血清骨代謝標(biāo)志物在術(shù)前即會(huì)出現(xiàn)明顯變化。但進(jìn)一步做ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，PINP、OC、BAP 預(yù)測乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的效能一般,提示骨代謝標(biāo)志物單獨(dú)預(yù)測乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移有一定局限。因此，本研究考慮在骨代謝標(biāo)志物的基礎(chǔ)上引入其他類型的血清指標(biāo)對(duì)乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測。

腫瘤標(biāo)志物也是預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移的常用血清指標(biāo)。CA153 是乳腺癌的重要標(biāo)志物,相關(guān)研究表明，CA153 的異常表達(dá)與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移具有密切聯(lián)系[17,18]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)移組的血清CA153 水平高于未轉(zhuǎn)移組, 提示血清CA153 水平升高可能是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的前兆。雙變量Pearson 直線相關(guān)性分析結(jié)果也顯示, 乳腺癌患者血清的CA153 水平與PINP、OC、BAP 水平均呈正相關(guān)，提示乳腺癌患者的CA153 表達(dá)狀況與骨代謝水平之間可能存在某種聯(lián)系，但目前尚缺少相關(guān)報(bào)告證實(shí)這一推論，而本研究屬于回顧性分析,樣本的選取受限且樣本量較小，研究結(jié)果存在一定偏差。因此，乳腺癌患者的CA153 表達(dá)狀況與骨代謝水平之間的聯(lián)系，還需要在未來展開大樣本的前瞻性研究進(jìn)行深入探討。進(jìn)一步做ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，CA153 聯(lián)合PINP、OC、BAP 對(duì)乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能較高。因此，乳腺癌根治術(shù)前可通過聯(lián)合檢測患者的血清 CA153、PINP、OC、BAP 水平來評(píng)估患者術(shù)后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而指導(dǎo)圍術(shù)期的干預(yù)工作，以降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率，改善患者預(yù)后。近年來，國內(nèi)研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療有助于改善乳腺癌患者的骨代謝[19,20]?？梢娭形麽t(yī)結(jié)合治療可能對(duì)骨轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)防作用,可將其作為未來乳腺癌根治術(shù)后骨轉(zhuǎn)移防治的新方向。此外，PINP、OC、BAP均屬于骨形成指標(biāo)，而本研究受限于回顧性分析，未能評(píng)估Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽、骨唾液酸蛋白等一類骨吸收指標(biāo)對(duì)乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能，進(jìn)一步引入骨吸收指標(biāo)是否能提升預(yù)測效能，還需要相關(guān)研究加以驗(yàn)證。

綜上所述, 乳腺癌患者的CA153 表達(dá)狀況與骨代謝水平之間可能存在某種聯(lián)系,而聯(lián)合檢測患者的血清CA153 與骨代謝標(biāo)志物 PINP、OC、BAP水平對(duì)乳腺癌根治術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能較高，臨床上應(yīng)尤為注意血清 CA153、PINP、OC、BAP 水平升高明顯的患者,綜合各指標(biāo)水平評(píng)估患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而指導(dǎo)圍術(shù)期的干預(yù)工作，以降低術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。