章偉平,吳曉芬

作者單位： 361026 福建省廈門市海滄醫(yī)院心內(nèi)科(章偉平),ICU(吳曉芬)

心力衰竭是心血管內(nèi)科常見病、多發(fā)病，各種可引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的疾病(高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、心肌病等)均可導(dǎo)致心力衰竭，并促使其進(jìn)展、加重。神經(jīng)內(nèi)分泌功能的激活是心力衰竭的中心環(huán)節(jié)。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)在心力衰竭的發(fā)病過程中，血液中可出現(xiàn)多種生物特性多樣的物質(zhì)，影響心力衰竭的進(jìn)程，稱為心力衰竭標(biāo)志物。某些標(biāo)志物在心力衰竭的發(fā)展過程中發(fā)生動(dòng)態(tài)改變，成功監(jiān)測(cè)此類標(biāo)記物，可有效幫助臨床評(píng)估心力衰竭的嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后。隨著人們認(rèn)識(shí)的加深，越來越多的酶、激素、生物學(xué)物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)可診斷、治療心力衰竭和評(píng)估預(yù)后，其中認(rèn)識(shí)最深刻、使用最普遍的是鈉尿肽(BNP)，其裂解產(chǎn)物N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)目前被廣泛應(yīng)用于心力衰竭的診斷和評(píng)估預(yù)后，其他心力衰竭標(biāo)志物亦被發(fā)現(xiàn)，如心肌纖維化指標(biāo)可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)亦被認(rèn)為與心力衰竭全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1]。研究提示，糖鏈抗原125(CA125)、甲狀腺激素與心力衰竭密切相關(guān)[2-3]。盡管諸多心力衰竭標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，目前應(yīng)用最廣泛的仍是NT-proBNP，但NT-proBNP受腎臟功能影響大，處于灰色區(qū)間時(shí)指導(dǎo)心力衰竭的診斷不夠精準(zhǔn)等特點(diǎn)亦明顯。本文通過檢測(cè)不同慢性心力衰竭分級(jí)患者sST2、CA125等水平變化，分析sST2、CA125、甲狀腺激素、NT-proBNP水平對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年2月-2017年4月于廈門市海滄醫(yī)院心內(nèi)科住院的慢性心力衰竭患者120例作為觀察對(duì)象，男62例，女58例，年齡52～90(72.02±8.08)歲，缺血性心肌病38例，擴(kuò)張型心肌病12例，瓣膜性心臟病41例，高血壓性心臟病29例。根據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅱ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組和Ⅳ級(jí)組，每組40例。另選取我院同期健康體檢者40例作為對(duì)照組，男22例，女18例，年齡45～91(70.18±10.66)歲。各組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組臨床資料比較

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):患者均符合2014年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，且以竇性心律為主導(dǎo)心律，患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重肝腎功能不全、貧血、限制性心肌病、縮窄性心包炎、心源性休克、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、妊娠及哺乳期婦女、糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓危象、嚴(yán)重快速或緩慢型心律失常及病情危重放棄治療者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法 采集清晨空腹靜脈血2 ml，自然凝固30 min，離心分離(3 000 r/min)，取血清在-80 ℃下保存待檢。酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血sST2水平，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、CA125、NT-proBNP水平。sST2檢測(cè)試劑購(gòu)于廣州雅怡生物科技有限公司,嚴(yán)格按說明書規(guī)范進(jìn)行操作。比較各組sST2、CA125、FT3、FT4、TSH、NT-proBNP水平。慢性心力衰竭患者住院期間嚴(yán)格按照2014年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》規(guī)范治療，心功能I級(jí)、病情穩(wěn)定后出院。以出院當(dāng)天為觀察起點(diǎn)，采取電話、門診隨診方式隨訪1年，期間患者堅(jiān)持規(guī)范化服藥，隨訪終點(diǎn)為患者因心力衰竭加重再次入院或心源性死亡。根據(jù)終點(diǎn)事件發(fā)生與否分為A組(有終點(diǎn)事件)和B組(無(wú)終點(diǎn)事件)。比較A組、B組1年前出院當(dāng)天血sST2、CA125、FT3、FT4、TSH、NT-proBNP水平，分析影響慢性心力衰竭患者預(yù)后的因素及其對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 各組sST2、CA125、NT-proBNP、FT3、FT4、TSH水平比較 慢性心力衰竭患者血清sST2、CA125、NT-proBNP水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，且隨著心功能級(jí)別的升高，sST2、CA125、NT-proBNP水平逐漸升高(P<0.01)；慢性心力衰竭患者血清FT3水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，且隨著心功能級(jí)別的升高，F(xiàn)T3水平逐漸降低(P<0.01)；各組血清FT4、TSH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組sST2、CA125、NT-proBNP、FT3、FT4、TSH水平比較

2.2 隨訪終點(diǎn)事件比較 隨訪1年，120例慢性心力衰竭患者全部完成隨訪。隨訪過程中因心功能不全加重、活動(dòng)耐量下降、心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)再次住院52例，因心功能惡化死亡2例；無(wú)終點(diǎn)事件(心功能穩(wěn)定、無(wú)明顯氣喘等癥狀，仍堅(jiān)持門診隨診)66例。根據(jù)是否因心源性死亡或心功能加重再住院分為A組(有終點(diǎn)事件)54例和B組(無(wú)終點(diǎn)事件)66例。A組患者1年前出院當(dāng)天心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)15例，心功能Ⅲ級(jí)17例，心功能Ⅳ級(jí)22例；B組患者1年前出院當(dāng)天心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)25例，心功能Ⅲ級(jí)23例，心功能Ⅳ級(jí)18例。A組和B組FT4、TSH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組sST2、CA125、NT-proBNP水平均高于B組(P<0.01)，F(xiàn)T3水平低于B組(P<0.01)。見表3。

表3 A組和B組sST2、CA125、NT-proBNP、FT3、FT4、TSH水平比較

2.3 影響慢性心力衰竭預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 將有無(wú)終點(diǎn)事件設(shè)置為因變量，血清sST2、CA125、NT-proBNP、FT3水平為協(xié)變量，使用二分類多因素Logistic回歸分析顯示:四個(gè)協(xié)變量對(duì)慢性心力衰竭預(yù)后有獨(dú)立預(yù)測(cè)意義(P<0.05)。見表4。

表4 影響慢性心力衰竭預(yù)后的Logistic多因素回歸分析

2.4 不同標(biāo)志物對(duì)慢性心力衰竭預(yù)后判斷的ROC曲線 FT3對(duì)慢性心力衰竭預(yù)后判斷的ROC曲線下面積(AUC=0.905)最高，其次為sST2(AUC=0.857),均高于NT-proBNP(AUC=0.812)，CA125曲線下面積最小(AUC=0.785)。FT3的cut-off值為3.25 pmol/L，靈敏度為90.9%，特異度為75.9%；NT-proBNP的cut-off值為3 053.5 ng/ml，靈敏度為75.9%，特異度為77.3%。見圖1。

圖1 sST2、CA125、FT3、NT-proBNP ROC曲線

2.5 不同標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)慢性心力衰竭預(yù)后判斷價(jià)值比較 經(jīng)Logistic回歸得出預(yù)測(cè)概率值后，再對(duì)相應(yīng)概率值作ROC曲線發(fā)現(xiàn)，sST2聯(lián)合FT3檢測(cè)的ROC曲線面積(AUC=0.955)高于FT3聯(lián)合NT-proBNP(AUC=0.93)、sST2聯(lián)合CA125(AUC=0.914)、sST2聯(lián)合NT-proBNP(AUC=0.905)及單獨(dú)檢測(cè)NT-proBNP(AUC=0.812)。不同指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)均高于NT-proBNP單獨(dú)檢測(cè)，可更好預(yù)測(cè)慢性心力衰竭預(yù)后，且sST2聯(lián)合FT3檢測(cè)較其他指標(biāo)聯(lián)合方式更能有效評(píng)估慢性心力衰竭預(yù)后。見圖2。

圖2 聯(lián)合檢測(cè)及NT-proBNP單獨(dú)檢測(cè)ROC曲線

3 討 論

目前國(guó)內(nèi)外指南均充分肯定NT-proBNP在心力衰竭的診斷、療效評(píng)估及預(yù)后中的價(jià)值，被廣泛應(yīng)用于臨床。心力衰竭病理生理機(jī)制復(fù)雜，不同發(fā)展階段體內(nèi)多種生物化學(xué)物質(zhì)的水平變化可影響其發(fā)展進(jìn)程，且與心力衰竭發(fā)生密切聯(lián)系，在冠心病、心肌病等除疾病中扮演重要角色，如傳統(tǒng)標(biāo)志物肌鈣蛋白在冠心病心肌梗死中作為一種重要標(biāo)記物，在心力衰竭、心肌炎病程中有不同水平的體現(xiàn)。雖然NT-proBNP在心力衰竭的診斷、治療評(píng)估和預(yù)后中的作用意義重大，但積極尋找和探索其他對(duì)心力衰竭預(yù)后更敏感和特異的標(biāo)志物彌補(bǔ)臨床手段的相對(duì)匱乏同樣重要。

ST2基因是白細(xì)胞介素-1受體家族成員之一，該基因表達(dá)兩種蛋白產(chǎn)物:一種帶有跨膜結(jié)構(gòu)，稱為跨模型ST2(ST2L)，另一種可分泌到細(xì)胞外，稱為可溶性型ST2(sST2)。研究發(fā)現(xiàn)ST2可由心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞表達(dá)，是生物機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種心肌蛋白，廣泛存在心力衰竭患者血清中。國(guó)內(nèi)外對(duì)其研究較多，ST2對(duì)心力衰竭預(yù)后評(píng)估的價(jià)值受到人們關(guān)注。Barbarash等[4]研究認(rèn)為ST2對(duì)心力衰竭預(yù)后的價(jià)值已超越其他傳統(tǒng)方法。CA125是1981年由Bast等從上皮性卵巢癌抗原檢測(cè)出可被單克隆抗體OC125結(jié)合的糖蛋白，來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮，最常見于上皮性卵巢腫瘤患者的血清。研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。甲狀腺激素影響生長(zhǎng)發(fā)育、組織分化、物質(zhì)代謝等，研究認(rèn)為，甲狀腺激素在心力衰竭患者體內(nèi)有異常變化，可能與心力衰竭時(shí)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏、甲狀腺激素受體改變、組織缺氧、T4脫碘障礙等機(jī)制有關(guān)[5-6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者血清FT3水平下降，且隨著心功能分級(jí)的升高，下降越明顯，但尚未發(fā)現(xiàn)FT4水平下降，這與部分研究[7]不符，考慮與樣本量、檢測(cè)試劑和方法有關(guān)。本研究的不足之處在于未引入心臟彩超學(xué)有關(guān)心力衰竭的參數(shù)，如左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑等，且未進(jìn)一步探討射血分?jǐn)?shù)保留和射血分?jǐn)?shù)下降心力衰竭患者血清標(biāo)志物的水平變化；胸腔積液患者血清CA125水平或許有不同變化，而心力衰竭患者易產(chǎn)生胸腔積液，故如果對(duì)心力衰竭合并胸腔積液患者進(jìn)行分層分析CA125對(duì)心力衰竭預(yù)后評(píng)估的作用，或許會(huì)有更多發(fā)現(xiàn)[8-9]。

本研究的創(chuàng)新之處在于同時(shí)聯(lián)合臨床常見的生化標(biāo)志物(CA125、NT-proBNP、TSH)，并引入研究較熱門的sST2共同評(píng)估慢性心力衰竭的預(yù)后，這在國(guó)內(nèi)尚不多見。研究發(fā)現(xiàn)，除NT-proBNP有較好的心力衰竭預(yù)后評(píng)估價(jià)值(AUC=0.812)外，其他標(biāo)志物及標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)心力衰竭預(yù)后評(píng)估優(yōu)于傳統(tǒng)的NT-proBNP檢測(cè)。sST2聯(lián)合FT3或FT3聯(lián)合NT-proBNP檢測(cè)對(duì)心力衰竭預(yù)后判斷價(jià)值均優(yōu)于單獨(dú)NT-proBNP檢測(cè)[10]。結(jié)合sST2檢測(cè)在我國(guó)的應(yīng)用現(xiàn)狀及普及率不高等原因，雖然ROC曲線面積小于sST2聯(lián)合FT3檢測(cè),但FT3聯(lián)合NT-proBNP的ROC曲線面積仍優(yōu)于NT-proBNP單獨(dú)檢測(cè)，且臨床FT3檢測(cè)簡(jiǎn)單、快速，臨床應(yīng)用廣泛，人們完全可以采用與NT-proBNP聯(lián)合評(píng)估慢性心力衰竭的預(yù)后，為臨床慢性心力衰竭的治療提供指導(dǎo)作用。