高香，劉方圓，韓曉真，沈丁丁，王錫嶺，呂玲，李志玲

1 濰坊醫(yī)學(xué)院附屬濰坊市人民醫(yī)院保健一科，山東濰坊261041；2 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科，上海200040

不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生主要是冠狀動脈出現(xiàn)粥樣斑塊，斑塊破裂或糜爛導(dǎo)致冠狀動脈供血不足，造成心肌組織的急性短暫性缺血缺氧［1］。糖尿病長期存在容易造成各種組織器官的慢性損害及功能障礙［2］。糖尿病人群常伴發(fā)有多種并發(fā)癥，其中心腦血管并發(fā)癥是引起糖尿病患者致死的主要原因之一。研究表明，不穩(wěn)定型心絞痛合并2 型糖尿病患者出現(xiàn)心血管不良事件的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者［3］，其冠狀動脈往往表現(xiàn)為多支彌漫性病變［1］。因此，對于合并心血管疾病的糖尿病患者，進(jìn)行積極有效的治療具有重要的臨床意義。尼可地爾是尼克酰胺硝酸鹽類衍生物，其作用機(jī)制有激活A(yù)TP 敏感性鉀通道、抗氧化應(yīng)激、提供一氧化氮，從而改善冠狀動脈血流，緩解心絞痛癥狀［4，5］。近年研究表明，尼可地爾治療經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后心絞痛的療效優(yōu)于硝酸酯類藥物［6～8］，但是由于這些研究的樣本量少，在其療效、安全性及不良反應(yīng)發(fā)生率方面仍有爭議。本文對尼可地爾治療2 型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效進(jìn)行分析，旨在進(jìn)一步明確尼可地爾對合并2 型糖尿病的冠心病患者的療效，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年3 月～2019 年12 月在濰坊醫(yī)學(xué)院附屬濰坊市人民醫(yī)院住院的2 型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者172 例，男90 例、女82 例，年齡均≥60 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：2 型糖尿病符合中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）中的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；不穩(wěn)定型心絞痛參照第六版內(nèi)科學(xué)不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死和（或）急性左心衰竭患者；合并風(fēng)濕性心臟病、心肌病、先天性心臟病患者；合并休克、多器官功能不全患者；不同意入組或依從性差及無法定期隨訪患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和尼可地爾組各86 例。對照組男51 例、女35 例，年齡（69.41±11.65）歲，吸煙29 例、飲酒23 例、合并高血壓病64例；尼可地爾組男39 例、女47 例，年齡（67.08±10.90）歲，吸煙22 例、飲酒15 例、合并高血壓病58例。兩組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、合并高血壓病等資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均>0.05）。本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組給予控制血糖［包括雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑等藥物］及冠心病標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防治療方案（包括抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物）基礎(chǔ)治療，口服單硝酸異山梨酯片20 mg 2次/d。尼可地爾組在給予控制血糖及冠心病標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防治療方案（同對照組）的基礎(chǔ)上，給予口服尼可地爾片5 mg 3次/d。兩組均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者心絞痛改善情況、心電圖改善情況；記錄兩組患者治療前后的血糖、血脂、肝腎功能、心功能、心肌酶等血清學(xué)指標(biāo)［包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（PBG）、B 型尿鈉肽（BNP）、LDL、ALT、AST、BUN、Scr、心肌肌鈣蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）］；記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效評價(jià)

1.4.1 心絞痛療效評價(jià) 依據(jù)《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》［11］：①顯效為治療后心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少>75%；②有效為治療后心絞痛癥狀較前減輕，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～75%；無效為未達(dá)到①②的標(biāo)準(zhǔn)。總有效率（%）＝（顯效＋有效）例數(shù)／總例數(shù)×100%。

1.4.2 心電圖療效評價(jià) ①顯效為用藥后靜息心電圖恢復(fù)正常；②有效為用藥后靜息心電圖下移的ST段回升0.15 mV 以上；③無效為用藥后靜息心電圖無明顯變化。總有效率（%）＝（顯效＋有效）例數(shù)／總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，治療前后比較采用多個(gè)樣本重復(fù)觀察計(jì)量資料混合模型，應(yīng)用協(xié)方差分析校正基線的檢驗(yàn)指標(biāo)水平；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心絞痛療效比較 對照組心絞痛療效為顯效9 例、有效53 例、無效24 例、總有效率72.1%（62/86），尼可地爾組分別為40、37、9 例及89.53%（77/86），尼可地爾組心絞痛改善總有效率高于對照組（P=0.004）。

2.2 兩組心電圖療效比較 對照組心電圖療效為顯效19例、有效42例、無效25例、總有效率70.93%（61/86），尼可地爾組分別為36、42、8 例及90.70%（78/86），尼可地爾組心電圖改善總有效率高于對照組（P=0.001）。

2.3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前后兩組 患 者FBG、HbA1c、PBG、BNP、LDL、ALT、AST、BUN、Scr、cTn、CK-MB 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。應(yīng)用協(xié)方差分析校正各血清學(xué)指標(biāo)基線水平后，各指標(biāo)治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均>0.05）。見表1～2。

表1 兩組患者治療前后血糖、血脂、肝功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖、血脂、肝功能指標(biāo)比較（±s）

組別對照組治療前治療后尼可地爾組治療前治療后P協(xié)方差值FBG（mmol/L）HbA1c（%）PBG（mmol/L）LDL（mmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）7.90±2.53 6.81±2.69 7.34±1.61 7.19±1.62 11.42±3.83 10.47±3.81 2.08±0.74 2.00±0.76 26.29±4.47 24.60±4.52 23.30±3.36 22.44±3.39 7.83±2.68 6.84±2.68 0.91 19.55±1.19 18.71±1.20 0.52 7.48±1.23 7.38±1.23 0.40 12.19±3.60 10.07±3.63 0.75 2.41±0.85 2.16±0.82 0.34 21.80±2.39 21.13±2.42 0.87

表2 兩組患者治療前后腎功能、心功能、心肌酶指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后腎功能、心功能、心肌酶指標(biāo)比較（±s）

注：*所列數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差較大的原因，考慮與本研究樣本量小、個(gè)體變異較大有關(guān)，造成離散趨勢較大。

組別對照組治療前治療后尼可地爾組治療前治療后P協(xié)方差值BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）BNP（pg/mL）cTn（ng/mL）CK-MB（U/L）6.5±3.49 6.42±3.51 83.26±5.82 81.45±5.88 211.16±59.51 193.61±58.86 0.03±0.08*0.02±0.07*10.28±10.02 9.60±9.97 16.80±6.37 15.85±6.38 0.18 6.75±4.96 5.76±4.95 0.23 75.87±8.20 73.90±8.18 0.47 244.51±144.06 230.54±143.73 0.90 0.01±0.02*0.01±0.02*0.76

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 對照組出現(xiàn)頭痛6 例、頭暈3例、心律失常3例、黏膜潰瘍0例，尼可地爾組分別為0、7、2、2 例，尼可地爾組頭痛發(fā)生率低于對照組（P=0.01），兩組頭暈、心律失常、黏膜潰瘍的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

3 討論

尼可地爾是一種尼克酰胺硝酸鹽類衍生物，其緩解心絞痛的機(jī)制有激活A(yù)TP 敏感性鉀通道、提供一氧化氮、抗氧化應(yīng)激等，從而改善冠狀動脈血流、抑制細(xì)胞凋亡、減輕微血管障礙，緩解心絞痛癥狀［4，5］。尼可地爾和硝酸酯類藥物目前都被列為不穩(wěn)定型心絞痛患者緩解疼痛癥狀的藥物，但各國推薦級別不盡相同［12］。

兩項(xiàng)大型臨床研究IONA 和JCAD［13，14］報(bào)道，尼可地爾可以顯著降低心絞痛患者的全因死亡和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，改善長期預(yù)后。Peng 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可提高不穩(wěn)定型心絞痛患者的血小板功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善心肌供血。曾令文等［8］研究表明，尼可地爾治療PCI 術(shù)后心絞痛療效優(yōu)于硝酸酯類藥物。有關(guān)在2型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者中，尼可地爾與硝酸酯類藥物的臨床療效比較國外未見相關(guān)報(bào)道，國內(nèi)有報(bào)道尼可地爾臨床療效優(yōu)于硝酸酯類藥物［16，17］，但是各研究的樣本量均較少。本研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組心絞痛、心電圖改善總有效率均高于對照組，表明尼可地爾改善老年2型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛發(fā)作及心電圖的效果優(yōu)于單硝酸異山梨酯，與已有報(bào)道結(jié)果一致［16，17］。

Wasada 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾不影響胰島β細(xì)胞功能，但可使健康人及非胰島素依賴性糖尿病患者出現(xiàn)胰島素抵抗。Dymkowska 等［19］研究表明，尼可地爾可以阻止胰島素抵抗，有可能成為治療胰島素抵抗的一種藥物，與Wasada等［18］研究結(jié)論不一致。Dunn等［20］研究表明，尼可地爾與糖尿病的發(fā)生率升高無相關(guān)性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組與對照組比較對血糖的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示尼可地爾對血糖無影響。劉虹宏等［21］研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾治療后血清AST、BUN水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果表明，治療前后尼可地爾組與對照組血清ALT、LDL、BNP、BUN、cTn、CK-MB 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示尼可地爾對肝功能、腎功能、血脂、心功能、心肌酶等指標(biāo)無影響，安全性好。

硝酸酯類藥物是改善冠狀動脈供血的常用藥物，但硝酸酯類藥物使用時(shí)間過長會產(chǎn)生耐藥性，其療效降低，并且還易發(fā)生頭痛、頭暈、低血壓、全身不適等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果提示，尼可地爾組頭痛發(fā)生率低于對照組，表明應(yīng)用尼可地爾后頭痛的發(fā)生率低于應(yīng)用單硝酸異山梨酯。

綜上所述，尼可地爾減輕老年2 型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛發(fā)作、改善心電圖的效果優(yōu)于單硝酸異山梨酯，頭痛發(fā)生率低，對血糖、血脂、肝功能、腎功能、心功能、心肌酶等指標(biāo)無影響，可安全使用。本研究樣本量偏少，今后可加大樣本量進(jìn)一步研究。另外，可進(jìn)一步檢測應(yīng)用尼可地爾后胰島素水平，進(jìn)一步研究尼可地爾是否可通過影響胰島素的釋放進(jìn)而對血糖產(chǎn)生影響。