吳桐，王桂君

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)，是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。近年來隨著我國國民飲食習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國發(fā)病率逐年提高，其發(fā)病率在我國胃腸道發(fā)病率中處于第三位[1]。然而，結(jié)直腸癌起病隱匿，多數(shù)患者早期無明顯癥狀，等到出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)常常處于疾病晚期，患者預(yù)后較差[2-3]。因此，早期診斷結(jié)直腸癌可以顯著改善患者的預(yù)后，提高患者生存率及生活質(zhì)量。由于結(jié)腸鏡檢查為侵入性檢查，費(fèi)用相對(duì)較高，患者接受程度欠佳，因此常因此錯(cuò)過疾病的早期診斷，因此尋找對(duì)于結(jié)直腸癌早期具有提示及預(yù)測(cè)意義的指標(biāo)逐漸被大家重視。近年來學(xué)者們發(fā)現(xiàn)炎癥與癌癥的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切，且血常規(guī)中的相關(guān)指標(biāo)對(duì)于癌癥有著一定的預(yù)測(cè)及輔助篩查作用[4]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，MPV與血小板計(jì)數(shù)(PC)之間存在反比關(guān)系，且MPV對(duì)于某些惡性腫瘤包括肝細(xì)胞癌、胰腺癌、肺癌、鼻咽癌等疾病的預(yù)測(cè)及診斷具有一定的臨床價(jià)值[5]，但該比值用于結(jié)直腸癌的診斷及臨床預(yù)測(cè)價(jià)值的應(yīng)用研究較少且結(jié)論尚存在爭(zhēng)議。NLR、LMR是機(jī)體炎癥反應(yīng)最直接的生物標(biāo)志物，目前已經(jīng)廣泛用于部分惡性腫瘤的臨床診斷及預(yù)測(cè)[6]。但MPV/PC、NLR、LMR三者聯(lián)合應(yīng)用及聯(lián)合CEA對(duì)于結(jié)直腸早癌的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步研究。本研究探討MPV/PC、NLR、LMR單獨(dú)或聯(lián)聯(lián)合CEA對(duì)結(jié)直腸癌的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年5月至2020年5月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診、體檢中心及住院完善結(jié)直腸鏡檢查的患者354人，其中健康體檢者101人為對(duì)照組；結(jié)直腸腺瘤樣息肉患者92人為腺瘤組；經(jīng)內(nèi)鏡及病理檢查證實(shí)為結(jié)直腸癌早期患者78人(TNM分期為Ⅰ期)為早癌組；結(jié)直腸癌進(jìn)展期患者83人(TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期)為進(jìn)展組(以上患者均已簽署入組知情同意書)。本研究已經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)現(xiàn)者；(2)經(jīng)病理學(xué)明確診斷；(3)按照腫瘤TNM分期系統(tǒng)將結(jié)直腸癌的患者分為3期：Ⅰ期(T1-2N0M0)，Ⅱ期(T3-4N0M0)，Ⅲ期(T1-4N1-2M0)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1個(gè)月內(nèi)有炎癥及急性感染病史；(2)合并內(nèi)科慢性疾病者；(3)有風(fēng)濕免疫、血液系統(tǒng)疾病；(4)患有其他惡性腫瘤疾??；(5)資料收集前接受輸血或化學(xué)治療者。

1.2 方法

觀察指標(biāo)：(1)所有病例均禁食后抽取靜脈血，受試者過夜空腹10 h以上，于上午8點(diǎn)前由專業(yè)護(hù)理人員按照標(biāo)準(zhǔn)抽取前臂靜脈血約8 mL。以貝克曼庫爾特血液體液分析儀及貝克曼庫爾特血液分析試劑進(jìn)行血常規(guī)分析，計(jì)算MPV/PC、NLR、LMR；(2)以雅培流水線生化儀器及雅培生化試劑進(jìn)行CEA測(cè)定；(3)應(yīng)用電子結(jié)腸鏡(上海醫(yī)光儀器有限公司)，經(jīng)我院具有5年以上內(nèi)鏡經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完善內(nèi)鏡檢查并收集患者檢查報(bào)告單；(4)收集患者病理報(bào)告并根據(jù)病理報(bào)告按照第8版UICC/AJCC結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 4組MPV/PC、NLR、LMR、CEA水平比較

MPV/PC、LMR：4組間MPV/PC、LMR逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

NLR：4組間NLR水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，腺瘤組與對(duì)照組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

CEA:4組間CEA逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 MPV/PC、NLR、LMR水平與結(jié)直腸癌亞組間比較

MPV/PC：在T分期即腫瘤浸潤(rùn)階段差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但呈下降趨勢(shì)；在是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上，N1～N2期MPV/PC較N0期降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

NLR:在T分期即腫瘤浸潤(rùn)階段，T3～T4期NLR較T1～T2期升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上，N1～N2期NLR較N0期升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

LMR：在T分期即腫瘤浸潤(rùn)階段，T3～T4期NLR較T1～T2期降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但呈下降趨勢(shì)，見表2。

2.3 MPV/PC、NLR、LMR、CEA單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)CRC的診斷性能比較

MPV/PC、NLR、LMR、CEA聯(lián)合應(yīng)用對(duì)CRC診斷的敏感度、特異度及AUC均明顯大于單項(xiàng)檢測(cè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3、表4、圖1、圖2、圖3。

表1 各組間MPV/PC、NLR、LMR、CEA水平比較

表2 MPV/PC、NLR、LMR水平與結(jié)直腸癌亞組間關(guān)系

表3 MPV/PC、NLR、LMR、CEA對(duì)CRC的診斷性能比較

圖1 MPV/PC、LMR診斷CRC的ROC曲線 圖2 NLR、CEA診斷CRC的ROC曲線

表4 MPV/PC、NLR、LMR、CEA聯(lián)合應(yīng)用對(duì)CRC的診斷性能比較

圖3 MPV/PC、NLR、LMR聯(lián)合CEA診斷CRC的ROC曲線

2.4 行手術(shù)治療后患者復(fù)查MPV/PC、NLR、LMR與治療前水平比較

因患者家庭狀況、患者自愿程度等相關(guān)因素因素影響，部分患者未最終行手術(shù)治療后患者人數(shù)為：腺瘤組89人，早癌組74人，進(jìn)展組76人。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查上述患者血常規(guī)并計(jì)算MPV/PC、NLR、LMR。其中腺瘤組、早癌組及進(jìn)展組行手術(shù)治療后的患者與術(shù)前相比，MPV/PC水平較前升高，早癌組及進(jìn)展組與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，腺瘤組與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但呈上升趨勢(shì)；NLR水平較前降低，早癌組與進(jìn)展組較前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，腺瘤組較前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但呈下降趨勢(shì)；LMR水平較前升高，腺瘤組、早癌組及進(jìn)展組與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 術(shù)后與術(shù)前各組指標(biāo)對(duì)比

3 討 論

近年來，國內(nèi)外研究表明炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系[7]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)血小板活化在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著促進(jìn)作用[8-9]。血小板計(jì)數(shù)(PC)與惡性腫瘤的預(yù)后存在著一定的影響，例如在胃癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌等惡性腫瘤中血小板計(jì)數(shù)升高，提示預(yù)后較差[10-15]。20世紀(jì)初，國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)MPV與胃癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌等惡性腫瘤有關(guān)，可成為其診斷標(biāo)志物[16-17]。最近研究發(fā)現(xiàn)，PC與MPV之間存在反比關(guān)系，表明這兩個(gè)變量的組合為比率，且研究表明該比值在非小細(xì)胞肺癌患者中顯著降低[18]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)作為機(jī)體炎癥反應(yīng)最直接的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)與許多惡性疾病的預(yù)后有關(guān)，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于食管癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌等中[19-21]。近年來Jing[22]等通過分析健康人群和結(jié)直腸癌患者的NLR結(jié)果顯示出其對(duì)結(jié)直腸癌的診斷存在潛在價(jià)值，但仍需大量臨床數(shù)據(jù)研究進(jìn)一步探討。同樣作為外周血中炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志的淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞的比值(LMR)也引起了學(xué)者們的關(guān)注。LMR可能代表了腫瘤炎癥反應(yīng)與抗腫瘤免疫功能之間的平衡。目前研究表明LMR可作為某些惡性腫瘤預(yù)后的評(píng)估，例如食管癌，胃癌，乳腺癌等[23]。

本研究結(jié)果顯示，MPV/PC、NLR、LMR在4組間有顯著差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。CRC患者M(jìn)PV/PC、LMR均低于腺瘤組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩者進(jìn)展組低于早癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腺瘤組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MPV/PC在T分期即腫瘤浸潤(rùn)階段無顯著差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上，N1～N2期MPV/PC較N0期降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論與Wu[24]研究結(jié)果一致。LMR在T分期即腫瘤浸潤(rùn)階段，T3～T4期NLR較T1～T2期降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但N1～N2期LMR較N0期相比呈下降趨勢(shì)。CRC患者NLR水平較腺瘤組及對(duì)照組明顯升高，且進(jìn)展組顯著高于早癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。腺瘤組與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但呈上升趨勢(shì)。NLR在T分期即腫瘤浸潤(rùn)階段，T3～T4期NLR較T1～T2期升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上，N1～N2期NLR較N0期升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且分析表明NLR與MPV/PC、LMR呈負(fù)相關(guān)。而MPV/PC、LMR降低及NLR升高表明其可促使腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，與Wu[24]、Song[25]等人研究結(jié)果相近。隨著每年癌癥發(fā)病人數(shù)的逐年增多，腫瘤標(biāo)志物在臨床上的應(yīng)用越來越高廣泛。本研究針對(duì)在結(jié)直腸癌中應(yīng)用較廣泛的CEA進(jìn)行研究。研究結(jié)果顯示，進(jìn)展組、早癌組及腺瘤組CEA水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；進(jìn)展組中CEA水平高于早癌組及腺瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；早癌組CEA水平高于腺瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

分析ROC曲線可得出MPV/PC、NLR、LMR、CEA的cut-off值、AUC、敏感度及特異度。研究結(jié)果表明在單項(xiàng)檢測(cè)中，在外周血炎癥指標(biāo)中LMR的AUC為0.891，敏感度為89.1%，特異度為86.1%，與其它指標(biāo)相比單獨(dú)應(yīng)用的診斷效能相對(duì)較好。由于單獨(dú)應(yīng)用CEA的敏感度欠佳，因此本研究將外周血指標(biāo)與CEA進(jìn)行聯(lián)合。研究結(jié)果表明當(dāng)MPV/PC、NLR、LMR與CEA聯(lián)合診斷CRC的AUC為0.960，敏感度為88.3%，特異度為91.1%，較上述指標(biāo)單獨(dú)診斷及分別聯(lián)合CEA診斷時(shí)均顯著提高，可提高CRC診斷的敏感度及特異度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

對(duì)于行手術(shù)治療患者，3個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)并計(jì)算MPV/PC、NLR、LMR，與術(shù)前對(duì)比可見MPV/PC在腺瘤組、早癌組及進(jìn)展組均呈上升趨勢(shì)，早癌組及進(jìn)展組較前對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NLR在上述3組中均呈下降趨勢(shì)，且在早癌組及進(jìn)展組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；LMR在上述3組中均呈上升趨勢(shì)，且在腺瘤組及早癌組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]由于術(shù)后患者恢復(fù)為慢性過程且外周血炎癥指標(biāo)恢復(fù)存在一定的時(shí)間，且本研究樣本量尚有局限，可在今后的研究中繼續(xù)追蹤隨訪更多患者并行進(jìn)一步研究。

綜上所述，可認(rèn)為MPV/PC、NLR、LMR可能有助于早期和晚期結(jié)直腸癌的鑒別診斷，對(duì)于結(jié)直腸癌的診斷有一定的作用，且與CEA聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于結(jié)直腸癌的診斷具有更高診斷效能。由于其易于獲取，痛苦小的優(yōu)點(diǎn)，可為臨床醫(yī)生為結(jié)直腸癌的預(yù)測(cè)和診斷提供新的參考。