趙慶一，楊蕓蕓，張新月，范明峰

干眼是由于淚液的量或質(zhì)的異常引起淚膜不穩(wěn)定和眼表?yè)p害，進(jìn)而導(dǎo)致眼部不適的一類(lèi)疾病的總稱(chēng)，若治療不及時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)眼干、畏光、異物感及視力下降等一系列臨床癥狀。根據(jù)我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查[1-2]，干眼在我國(guó)的發(fā)病率遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家，達(dá)到21%～30%。蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼（evaporative dry eye，EDE）的臨床發(fā)病率明顯高于淚液生成不足型干眼，瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD）就是其發(fā)病的主要原因[3]。近年來(lái)，臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)在干眼的治療上有其獨(dú)到之處。通過(guò)積極開(kāi)展中藥熏蒸、瞼板腺按摩等傳統(tǒng)項(xiàng)目，在干眼治療上取得一定成效，具體報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

試驗(yàn)對(duì)象均來(lái)源于2018 年8 月—2019 年12月至南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)埣腋凼兄嗅t(yī)醫(yī)院眼科就診的辨證為風(fēng)熱并重型的MGD 性干眼患者66 例（132 只眼）。所有研究對(duì)象隨機(jī)分為2 組，治療組和對(duì)照組各33 例（66 只眼）。治療組男13 例，女20例，平均年齡（51.09±1.48）歲；對(duì)照組男9 例，女24例，平均年齡（50.61±1.27）歲。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本試驗(yàn)為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究方法遵守《赫爾辛基宣言》，試驗(yàn)前已向所有患者完整解釋。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2013 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)角膜學(xué)分會(huì)《干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)》[1]相關(guān)內(nèi)容確定干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)：有干燥感、異物感、燒灼感、不適感、視力波動(dòng)等主觀(guān)癥狀之一和淚膜破裂時(shí)間（break-up time，BUT）≤5 s 或淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer I test，SIT）（無(wú)表面麻醉）≤5 mm/5 min 可診斷干眼；或者有主觀(guān)癥狀之一和5 s＜BUT≤10 s 或5 mm/5 min＜SIT(無(wú)表面麻醉）≤10 mm/5 min，同時(shí)有角結(jié)膜熒光素染色（fluorescent，F(xiàn)L）陽(yáng)性者，可診斷干眼。

根據(jù)《中國(guó)2011 MGD 診斷與治療》[4]制定MGD診斷標(biāo)準(zhǔn)：有或無(wú)主觀(guān)癥狀，瞼緣充血、增厚、鈍圓、新生血管，瞼緣濕疹樣外觀(guān)、角化，瞼緣形態(tài)不規(guī)則、瞼板腺開(kāi)口消失可診斷。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]辨證為風(fēng)熱并重證。主癥：眼癢、眼干；次癥：頭痛鼻塞、惡風(fēng)畏寒，口渴思飲、便秘溲赤；舌質(zhì)紅，苔薄白，脈浮數(shù)。主癥必備，次癥兼具1 項(xiàng)及以上，參考舌脈。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～75 歲；（3）患者簽署知情同意書(shū)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）患有影響試驗(yàn)觀(guān)察及療效評(píng)價(jià)的眼?。ㄈ绮€緣炎、沙眼等）；（2）全身疾病引起者（如干燥綜合征）；（3）近1 個(gè)月內(nèi)有角膜接觸鏡佩戴史者；（4）中藥過(guò)敏者；（5）妊娠、哺乳期婦女；（6）用藥期間應(yīng)用全身性抗組胺、抗膽堿藥物或其他干擾療效的藥物者。

1.3 方法

治療組患者使用中藥熏眼，即薄荷湯（主要成分為金銀花、薄荷）煮汁400 ml，藥液置于中藥熏蒸器中，定時(shí)20 min，雙眼交替熏蒸，每周3 次，連續(xù)治療4周，使用過(guò)程注意避免燙傷。同時(shí)予局部瞼板腺按摩治療，每次20～30 min，每周1 次，連續(xù)4 周，操作時(shí)動(dòng)作輕柔，避免用力過(guò)度造成角膜損傷或眼球受壓。

對(duì)照組患者則使用蒸餾水熏蒸聯(lián)合瞼板腺按摩治療，操作及時(shí)間同治療組。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1 主觀(guān)癥狀評(píng)分 參照 《中國(guó)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]相關(guān)內(nèi)容，將視疲勞、干澀感、異物感、燒灼感、畏光、酸脹疼痛、流淚、視物模糊、眼癢、眼紅等臨床癥狀。根據(jù)無(wú)癥狀、偶爾出現(xiàn)、間斷出現(xiàn)、持續(xù)出現(xiàn)分別記為0、1、2、3 分。

1.4.2 瞼板腺功能評(píng)分 根據(jù)瞼板腺分泌物性狀正常、污濁、污濁伴有碎屑、稠厚呈牙膏狀分別記為0、1、2、3 分。根據(jù)瞼板腺擠壓試驗(yàn)結(jié)果，所有腺體均有分泌物、4 條及以上腺體有分泌物、1 條及以上（＜4條）腺體有分泌物、所有腺體均無(wú)分泌物，分別記為0、1、2、3 分。

1.4.3 干眼相關(guān)指標(biāo)評(píng)分參照2013 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科分會(huì)角膜病學(xué)組發(fā)布的《干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)》[4]。（1）FL 評(píng)分：使用熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙（天津晶明新技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司），在裂隙燈鈷藍(lán)光下觀(guān)察，根據(jù)各象限角膜無(wú)染色、散在點(diǎn)狀染色、密集點(diǎn)狀染色、片狀染色分別記為0、1、2、3 分；（2）BUT 評(píng)分：使用熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙，在裂隙燈鈷藍(lán)光下觀(guān)察，連續(xù)測(cè)量3 次，取平均值。BUT≥10 s 記0 分，6～9 s 記1 分，3～5 s 記2 分，0～2 s 記3 分；（3）SIT 評(píng)分：采用淚液檢測(cè)濾紙條（天津晶明新技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司）。SIT≥10 mm/5 min 記0 分，6～9 mm/5 min 記1 分，3～5 mm/5 min 記2 分，0～2 mm/5 min 記3 分。

1.4.4 外周血白介素-6 水平 所有研究對(duì)象均于治療前、治療后4 周清晨采集空腹肘靜脈血5 ml，肝素抗凝，2000 r/min 離心10 min，分離血漿，待檢，用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法（ELISA）測(cè)定白介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平，用550 型酶標(biāo)儀測(cè)量，在480 nm 處測(cè)定讀數(shù)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)血漿濃度吸光度值計(jì)算出樣本濃度。

1.5 臨床療效與安全性判定

按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]，按顯效、有效、無(wú)效三級(jí)評(píng)定。（1）顯效：與用藥前相比，療效指數(shù)＞70%，（2）有效：與用藥前相比，30%＜療效指數(shù)≤70%，（3）無(wú)效：與用藥前相比，療效指數(shù)≤30%。療效指數(shù)（%）=[（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%。

部分患者可能會(huì)對(duì)藥物敏感，任何治療過(guò)程中或治療后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的刺激、疼痛、紅腫、瘙癢、嚴(yán)重視力下降或其他不適，都會(huì)被記錄為不良事件，并終止試驗(yàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布時(shí)，采用獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組主觀(guān)癥狀的比較

治療前，2 組患者癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.291，P=0.024）；與治療前比較，治療組（t=5.299，P=0.000）、對(duì)照組（t=5.837，P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 2 組瞼板腺功能的比較

分泌物性狀：治療前，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.317，P=0.752）；與治療前比較，治療組（t=11.488，P=0.000）、對(duì)照組（t=9.273，P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

分泌物排出流暢度：治療前，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.219，P=0.225）；與治療前比較，治療組（t=6.692，P=0.000）、對(duì)照組（t=6.115，P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.3 2 組干眼相關(guān)指標(biāo)的比較

FL 評(píng)分：治療前，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.400，P=0.164）；與治療前比較，治療組（t=2.932，P=0.005）、對(duì)照組（t=2.545，P=0.013），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

BUT 評(píng)分：治療前，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.049，P=0.296）；與治療前比較，治療組（t=6.462，P=0.000）、對(duì)照組（t=8.497，P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SIT 評(píng)分：治療前，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.381，P=0.019）；與治療前比較，治療組（t=6.562，P=0.000）、對(duì)照組（t=4.906，P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4 2 組外周血IL-6 水平的比較

治療前，2 組患者外周血IL-6 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療組（t=0.264，P=0.793）、對(duì)照組（t=0.922，P=0.363），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表1 2 組治療前后癥狀評(píng)分、瞼板腺功能比較（，n=66)

表1 2 組治療前后癥狀評(píng)分、瞼板腺功能比較（，n=66)

注：* 與本組治療前比較，P＜0.05；# 與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

表2 2 組治療前后干眼指標(biāo)的比較（，n=66）

表2 2 組治療前后干眼指標(biāo)的比較（，n=66）

注：* 與本組治療前比較，P＜0.05；# 與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05；FL 角膜熒光素染色；BUT 淚膜破裂時(shí)間；SIT 淚液分泌試驗(yàn)

表3 2 組治療前后癥狀評(píng)分比較（，n=33)

表3 2 組治療前后癥狀評(píng)分比較（，n=33)

注：IL-6 白介素-6

2.5 2 組臨床療效比較

治療組總有效率為86.36%，對(duì)照組為65.15%，2 組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.085，P=0.004）（表4）。

表4 2 組治療后療效比較[眼只數(shù)（%），n=66]

2.6 安全性評(píng)估

治療期間，有3 例患者出現(xiàn)不同程度的刺痛、眼癢癥狀，但均自行緩解。無(wú)1 例患者因此停止治療或終止研究。

3 討論

瞼板腺是全身最大的變態(tài)皮脂腺，其分泌的脂質(zhì)是淚膜最主要的成分，能有效穩(wěn)定淚膜、維持淚液表面張力、減少淚液蒸發(fā)。與正常人相比，大多數(shù)MGD 患者瞼板腺存在形態(tài)學(xué)和細(xì)胞學(xué)變化[6]，出現(xiàn)不同程度的腺泡萎縮甚至瞼板腺消失[7-8]。除此以外，細(xì)胞炎癥因子的高表達(dá)也是干眼發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)之一。主要表現(xiàn)為淚腺中天然抗炎因子乳鐵蛋白分泌減少，同時(shí)伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥因子（IL-1、IL-6、IL-8 及TNF-α）表達(dá)增加[9]。眼表細(xì)胞異常凋亡、脫落以及局部組織中淋巴細(xì)胞的凋亡抑制，進(jìn)一步加重了局部炎癥反應(yīng)，其中，以IL-6 最為顯著[10-11]。邊領(lǐng)齋等[12]證實(shí)，IL-6 在兔干眼病模型中存在高表達(dá)，它可以刺激干細(xì)胞產(chǎn)生C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉樣蛋白A 等多種急性期反應(yīng)蛋白，同時(shí)抑制白蛋白的產(chǎn)生。

針對(duì)干眼的特征，目前常用的治療方法有局部使用人工淚液、佩戴濕房鏡、口服抗炎藥或免疫抑制劑等[13-16]，這些方法雖然可以快速緩解癥狀，但維持時(shí)間較短，難以根治，且長(zhǎng)期口服藥物副作用大。瞼板腺按摩作為一種“綠色”治療手段，利用物理方法疏通瞼板腺管、促進(jìn)腺管內(nèi)瘀滯的分泌物的排出[17-18]，以達(dá)到清潔瞼緣的目的，有效的規(guī)避了藥物及手術(shù)的副作用，被臨床廣泛接受并應(yīng)用。

中醫(yī)學(xué)將干眼歸于“白澀癥”范疇，認(rèn)為淚液分泌減少為本病主要表現(xiàn)。其病因病機(jī)為燥熱客肺，致肺陰不能上榮于目；或肝腎虧虛，淚液生化無(wú)源；或脾虛氣弱，清陽(yáng)不升。治療方法總體不離祛風(fēng)、清熱、滋陰。臨床上，MGD 性干眼大多表現(xiàn)為眼癢、眼干，惡風(fēng)畏寒，口渴思飲、便秘溲赤，舌質(zhì)紅，苔薄白，脈浮數(shù)，辨證為風(fēng)熱并重。野菊花味辛、苦，性平，入肝經(jīng)，具有清熱解毒，疏風(fēng)平肝的作用，黃楚龍等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)，野菊花滴眼液能增加淚液基礎(chǔ)分泌，增多結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)角膜損傷修復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)。薄荷味辛，性涼，歸肝經(jīng)，可引藥上行，為宣散風(fēng)熱的要藥，多數(shù)干眼從肝論治的方劑中伍有薄荷。二者相須為用，擴(kuò)大藥效的同時(shí)也簡(jiǎn)化了臨床用藥。相較于內(nèi)服，熏蒸療法可以通過(guò)溫?zé)岬恼羝碳ぱ壑苎ㄎ?，調(diào)動(dòng)經(jīng)脈循行，改善氣血運(yùn)行，藥物經(jīng)由表皮吸收，角質(zhì)層滲透，真皮層轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入毛細(xì)血管，參與血液循環(huán)，加快代謝速度?，F(xiàn)代研究［21］發(fā)現(xiàn)，熏蒸療法可通過(guò)刺激皮膚神經(jīng)末梢，建立新的神經(jīng)反射，逐漸破壞病理的反射聯(lián)系，達(dá)到治療目的。

本研究中，2 組都有較好的治療效果，但治療組在改善患者主觀(guān)癥狀及SIT 方面更有優(yōu)勢(shì)，這可能與中藥對(duì)機(jī)體淚液分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。基礎(chǔ)研究[22-23]顯示，淚液分泌神經(jīng)反饋通路的異常是干眼發(fā)病機(jī)制中的新學(xué)說(shuō)和重要環(huán)節(jié)，中藥熏蒸過(guò)程中[24]，藥物可以直達(dá)病灶，改變淚液滲透壓和化學(xué)成分，刺激末梢神經(jīng)，其作用機(jī)制將是今后研究的重點(diǎn)。2 組治療前后瞼板腺功能及BUT 均有改善，但組間差異不明顯，這一結(jié)果與周尚昆[25]對(duì)MGD 型干眼的臨床觀(guān)察結(jié)果基本一致。本次研究嘗試通過(guò)測(cè)算外周血IL-6 水平指導(dǎo)機(jī)體炎癥水平，然而2 組治療前后外周血IL-6 水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與外周血炎癥因子高表達(dá)機(jī)制復(fù)雜有關(guān)，任何感染、腫瘤甚至高血壓都有可能誘導(dǎo)其表達(dá)升高，在選擇研究對(duì)象時(shí)并不能一一排除，這需要今后的研究中更深入的觀(guān)察。

本研究證實(shí)了瞼板腺按摩聯(lián)合薄荷湯熏蒸外用治療MGD 性干眼的安全性及有效性，且中藥熏蒸在改善患者主觀(guān)癥狀及SIT 方面更具有優(yōu)勢(shì)，為推廣眼科中醫(yī)藥特色治療提供依據(jù)。