邱麗，譚翠蓮，劉華

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州市中心醫(yī)院 乳腺肛腸科，湖北 隨州 441300）

結(jié)直腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球惡性腫瘤中位居前三。隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)、人口結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣的改變，我國結(jié)直腸癌發(fā)病數(shù)逐年升高，女性發(fā)病率僅次于乳腺癌和胃癌，男性發(fā)病率僅次于肺癌和胃癌[1-2]。 根治性手術(shù)是I～I(xiàn)II 期患者最有效治療方案，但患者預(yù)后并沒有明顯改善，其重要原因之一是許多患者確診時(shí)已發(fā)展至疾病中晚期，錯(cuò)過手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)。IV期無法進(jìn)行手術(shù)根治的患者可考慮姑息性手術(shù)、輔助化療、局部放療、靶向藥物等治療方法[3]。糖類抗原19-9 （carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcino-embryonie antigen，CEA）是用于結(jié)直腸癌診斷、監(jiān)測、預(yù)后判斷的常用腫瘤標(biāo)志物[4]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphoccyte ratio，PLR）是外周血常規(guī)指標(biāo)，可反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)，與肺癌、卵巢癌、肝細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤患者預(yù)后相關(guān)[5]。但目前關(guān)于術(shù)前NLR、PLR聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物評(píng)估結(jié)直腸癌患者預(yù)后的研究較少，鑒于此，本研究旨在探討術(shù)前NLR、PLR聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物預(yù)測結(jié)直腸癌患者預(yù)后的價(jià)值，以期篩選出預(yù)后較差的患者進(jìn)行個(gè)體化治療，從而改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2015年1月本院收治的結(jié)直腸癌患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴結(jié)直腸癌均經(jīng)病理學(xué)檢查確診；⑵均經(jīng)手術(shù)治療；⑶術(shù)前均行血常規(guī)檢查及腫瘤標(biāo)志物檢查；⑷術(shù)前無其他并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前行放化療者；⑵TNM分期IV期者；⑶術(shù)前合并急性損傷、急慢性炎癥、血液系統(tǒng)疾病者；⑷失訪、隨訪資料不完整者；⑸合并其他部位腫瘤者。共納入120例患者，其中男76例，女性44例，年齡41～80歲，平均（60.82±10.38）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集與隨訪收集患者姓名、聯(lián)系方式、性別、年齡、腫瘤大小、分化程度、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、外周血NLR 和PLR 水平、血清CA19-9 和CEA 水平等信息。出院后進(jìn)行為期5年的隨訪，本研究隨訪截止時(shí)間為2020年1月30日，統(tǒng)計(jì)患者死亡情況。

1.2.2 外周血常規(guī)及腫瘤標(biāo)志物檢測患者入院時(shí)，采集其空腹肘靜脈血，立即送去檢驗(yàn)科檢測。NLR 和PLR 采用XS-500i 全自動(dòng)生化血液分析儀（希森美康）檢測。血清CA19-9 采用化學(xué)發(fā)光法檢測，ARCHITECT CA19-9xr 試劑盒購自武漢純度生物科技有限公司。血清CEA 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，相關(guān)試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司。CA19-9 水平≥37 U/mL 視作陽性，CEA 水平≥5 μg/L 視作陽性，NLR 中位數(shù)為4.16，PLR中位數(shù)為154.63。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷。采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。生存分析采用Kaplan-Merier分析，組間比較采用Logrank檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）進(jìn)行預(yù)后預(yù)測價(jià)值分析。使用交叉驗(yàn)證法對(duì)模型穩(wěn)定性進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，使用獨(dú)立驗(yàn)證樣本對(duì)模型穩(wěn)定性進(jìn)行外部驗(yàn)證。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

120例結(jié)直腸癌患者一般資料見表1。

表1 結(jié)直腸癌患者一般資料

2.2 患者隨訪結(jié)果

本研究中1 2 0 例患者隨訪中死亡2 7 例。經(jīng)Kaplan-Merier分析患者總生存率，結(jié)果顯示，患者1、3、5年總生存率分別為98.33%、88.33%、77.50%（圖1）。

2.3 影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的單因素分析

經(jīng)單因素Cox分析，腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、NLR、PLR、CA19-9、CEA和術(shù)后化療均對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響（P＜0.05）；性別、年齡、神經(jīng)侵犯、D3淋巴結(jié)清掃與患者預(yù)后無明顯關(guān)系（P＞0.05）（表2）。

2.4 影響 結(jié)直腸癌患者預(yù)后的多因素分析

采用C o x 回歸模型進(jìn)行多因素分析，以預(yù)后為因變量（死亡=1，存活=0），以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量（腫瘤大?。? cm=0，腫瘤大小≥5 cm=1；高-中分化=0，低-未分化=1；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移=0，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移=1；TNM分期0～I(xiàn)I=0，TNM分期III=1；術(shù)后化療=0，術(shù)后未化療=1），NLR、PLR、CA19-9、CEA及聯(lián)合數(shù)據(jù)則以連續(xù)數(shù)據(jù)帶入回歸模型。結(jié)果顯示，分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、術(shù)后是否化療，N L R、P L R、C A 1 9-9 及三者聯(lián)合是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素（P＜0.05）（表3-4）。經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證，C o x 回歸模型的R O C曲線下面積為0.683（95% CI：0.654～0.712），經(jīng)外部驗(yàn)證，Cox回歸模型的ROC曲線下面積為0.661（95% CI：0.627～0.695）。

圖1 結(jié)直腸癌患者Kaplan-Merier 生存曲線分析

表2 影響預(yù)后的單因素Cox 回歸分析

表3 影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的多因素分析

表4 影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的多因素分析

2.5 術(shù)前NLR、PLR 和血清腫瘤標(biāo)志物與預(yù)后關(guān)系

經(jīng)Kaplan-Merier生存曲線分析，結(jié)果顯示，NLR≥4.16、PLR≥154.63者及CA19-9陽性者總生存率均低于NLR＜4.16者、PLR＜154.63者及CA19-9陰性者（P＜0.001）（圖2-4）。

圖2 Kaplan-Merier 生存曲線分析術(shù)前NLR 對(duì)結(jié)腸癌患者預(yù)后的影響

圖3 Kaplan-Merier 生存曲線分析術(shù)前PLR 對(duì)結(jié)腸癌患者預(yù)后的影響

圖4 Kaplan-Merier 生存曲線分析術(shù)前CA19-9 對(duì)結(jié)腸癌患者預(yù)后的影響

2.6 術(shù)前NLR、PLR 聯(lián)合CA19-9 預(yù)測預(yù)后的價(jià)值

經(jīng)R O C 曲線分析，與三者單獨(dú)檢測相比，術(shù)前NLR、PLR聯(lián)合CA19-9檢測的曲線下面積較大，預(yù)測準(zhǔn)確性較高（表5）（圖5）。

表5 術(shù)前NLR、PLR 聯(lián)合CA19-9 預(yù)測預(yù)后的價(jià)值

圖5 ROC 曲線分析術(shù)前NLR、PLR 聯(lián)合CA19-9 預(yù)測結(jié)腸癌患者預(yù)后的價(jià)值

3 討論

腫瘤標(biāo)志物是一類由腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)或人體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)所產(chǎn)生的物質(zhì)，可反應(yīng)腫瘤存在與否及生長情況。血清腫瘤標(biāo)志物檢測可用于惡性腫瘤的早期篩查、診治、病情監(jiān)測以及預(yù)后評(píng)估[6]。CA19-9和CEA是結(jié)直腸癌常用腫瘤標(biāo)志物。C A 1 9-9 屬于大分子糖類腫瘤相關(guān)抗原，其水平在惡性消化道腫瘤中呈高表達(dá)[7]。CEA是一種存在于胎兒組織及成人癌組織中的蛋白，在胰腺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌中均上調(diào)表達(dá)，并在結(jié)直腸癌中上調(diào)表達(dá)最明顯[8]。有研究[9]認(rèn)為C A 1 9-9 和C E A 水平與結(jié)直腸癌病變呈正相關(guān)，C A 1 9-9 和C E A 水平越高，結(jié)直腸癌惡化程度越高。 另有研究[10]顯示，CA19-9、CEA與結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移等臨床病理特征有關(guān)，并對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后具有一定預(yù)測價(jià)值。

本研究回顧性分析近年來收治的結(jié)直腸癌患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、術(shù)后化療、CA19-9和CEA均會(huì)對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響，進(jìn)一步經(jīng)多因素分析顯示，分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、術(shù)后化療、CA19-9是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素。其中分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、術(shù)后化療、C A 1 9-9 與結(jié)直腸癌的關(guān)系已被大多數(shù)研究所證實(shí)，故不再贅述。CA19-9和CEA中，CA19-9與結(jié)直腸癌患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，但CEA并非結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素，與既往研究有所出入，可能與本研究是回顧性研究，納入病例數(shù)受限有關(guān)。

除此之外，結(jié)直腸癌患者預(yù)后還與宿主自身因素相關(guān)，全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與惡性腫瘤的關(guān)系是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是指機(jī)體在感染性、非感染性因素等多種因素作用下，產(chǎn)生的全身性生理或病理反應(yīng)。這些損傷因素可激活炎癥細(xì)胞，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，當(dāng)超出機(jī)體代償能力時(shí)，會(huì)引起組織損傷，而持續(xù)的全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)為惡性腫瘤發(fā)癥發(fā)展提供了良好微環(huán)境，腫瘤生長所致的組織破壞又會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[11-13]。NLR、PLR是全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的標(biāo)記物，能反應(yīng)機(jī)體抗腫瘤免疫抑制、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)狀態(tài)[14]。所以本研究回顧選取NLR、PLR進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR水平與結(jié)直腸癌患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，且與CA19-9聯(lián)合檢測也是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。術(shù)前NLR、PLR水平越高，說明機(jī)體炎癥反應(yīng)越強(qiáng)，慢性炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)血管生成及組織浸潤，使腫瘤擴(kuò)散。被激活的中性粒細(xì)胞可通過靜脈系統(tǒng)達(dá)到腫瘤細(xì)胞周圍，大量釋放活性氧，引起細(xì)胞DNA損傷，創(chuàng)造適合腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境。血小板水平升高對(duì)腫瘤細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移具有積極作用。另外，NLR、PLR水平升高提示淋巴細(xì)胞數(shù)量相對(duì)減少，這會(huì)影響機(jī)體免疫清除作用，同時(shí)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤惡化，導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者預(yù)后不佳[15-16]。

結(jié)直腸癌患者機(jī)體抗腫瘤免疫抑制、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)處于失衡狀態(tài)，有研究[17]發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR與結(jié)直腸癌患者臨床分期相關(guān)，NLR、PLR水平越高者，5年生存率越低；彭維忠等[18]研究經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，高水平的NLR、PLR是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上研究均可支持本研究結(jié)果，認(rèn)為NLR、PLR水平與結(jié)直腸癌患者預(yù)后密切相關(guān)，但目前較少研究采用Kaplan-Merier生存曲線分析上述指標(biāo)與患者預(yù)后的關(guān)系，以及采用ROC曲線分析上述指標(biāo)與血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。本研究為了進(jìn)一步闡述NLR、PLR、CA19-9與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系，采用Kaplan-Merier生存曲線分析，結(jié)果顯示NLR≥4.16、PLR≥154.63、CA19-9陽性患者生存曲線明顯下移，生存率明顯低于NLR＜4.16、PLR＜154.63、CA19-9陰性患者。經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR、CA19-9單獨(dú)預(yù)測患者預(yù)后均有一定價(jià)值，但三者聯(lián)合檢測時(shí)，預(yù)測患者預(yù)后的價(jià)值更高。原因可能是，NLR、PLR指標(biāo)是從免疫炎癥方面反映惡性腫瘤狀態(tài)，而CA19-9是腫瘤本身釋放的一種物質(zhì)，可直接反應(yīng)腫瘤細(xì)胞生長狀態(tài)，聯(lián)合檢測起到互補(bǔ)作用，從而提高預(yù)測準(zhǔn)確性。

綜上所述，N L R、P L R 與血清腫瘤標(biāo)志物C A 1 9-9 均是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三者水平越高，患者預(yù)后越差，且術(shù)前聯(lián)合檢測NLR、PLR與CA19-9能提高評(píng)估患者預(yù)后的準(zhǔn)確性，有利于篩查預(yù)后較差的患者，從而進(jìn)行個(gè)體化治療，提高術(shù)后生存率。不足之處是本研究為回顧性分析，納入病例數(shù)受限導(dǎo)致結(jié)果偏倚。此外，NLR、PLR指標(biāo)是從免疫炎癥方面反映惡性腫瘤狀態(tài)，能否通過抗炎治療延長患者生存期也值得深入探索。