劉 欣，劉艷芬，孫 旭，舒 郁，孔令喆，閆 慧

(1.河北省唐山市人民醫(yī)院血液科，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市人民醫(yī)院中醫(yī)科，河北 唐山 063000)

骨髓增生異常綜合征是一組具有克隆性質(zhì)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以無效造血、高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化等為主要臨床特征[1]。目前臨床治療骨髓增生異常綜合征仍缺乏有效治療手段，主要治療措施有支持治療、傳統(tǒng)化療、免疫調(diào)節(jié)治療以及造血干細(xì)胞移植等，但總體療效不盡如意[2-3]。化療作為其中一種有效治療方法，能較好地改善骨髓增生異常綜合征患者的病情，但化療所致不良反應(yīng)較多，患者在化療期間易產(chǎn)生多種風(fēng)險(xiǎn)事件[4]。血速升顆粒是中成藥制劑，具有益氣溫陽、養(yǎng)血活血之功效，研究顯示血速升顆粒治療腫瘤相關(guān)性貧血的臨床療效確切，能提高患者白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板，提高患者的生活質(zhì)量，且安全性較好[5]。本課題組前期對(duì)骨髓增生異常綜合征化療患者采取血速升顆粒干預(yù)，在改善血細(xì)胞減少等方面取得滿意療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取唐山市人民醫(yī)院2016年5月至2019年5月收治的骨髓增生異常綜合征患者78例按隨機(jī)數(shù)字表法平均分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組：男27例，女12例；年齡33～62歲，平均(56.44±7.31)歲；病程11～44個(gè)月，平均(27.51±4.44)個(gè)月；WHO分型[6]：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多Ⅰ(RAEB-Ⅰ)25例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多Ⅱ(RAEB-Ⅱ)14例。觀察組男30例，女9例；年齡36～65歲，平均(57.03±8.49)歲；病程：9～46個(gè)月，平均(28.12±6.39)個(gè)月；WHO分型：RAEB-Ⅰ27例，RAEB-Ⅱ12例。兩組一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識(shí)(2014年版)》[7]中骨髓增生異常綜合征及其分型診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20至65歲；③首發(fā)骨髓增生異常綜合征；④國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)為中危即0.5～2分；⑤患者簽署《知情書》。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠以及哺乳期女性；②對(duì)本研究中血速升顆粒過敏者；③精神病患者；④合并其他腫瘤疾病或血液系統(tǒng)疾患；⑤正參與其他臨床試驗(yàn)者；⑥伴心、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙者。

1.2 治療方法 基礎(chǔ)化療方案：注射用地西他濱(批準(zhǔn)文號(hào)為H20120066，規(guī)格為50mg/支)15 mg /m2，連續(xù)輸注 3 h 以上，靜脈滴注，每 8 h 1次，第1～3天；高三尖杉酯堿注射液(H33020007，規(guī)格為1 ml∶1 mg)，1 mg/d靜脈滴注，1/d，第1～14天;注射用阿糖胞苷(國藥準(zhǔn)字 H20055127，規(guī)格為0.1 g*5支)，2 mg/kg靜脈滴注，1次/d，第1～14天;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(國藥準(zhǔn)字 S19990041，規(guī)格為150 μg/支)，300 μg/d 皮下注射，1次/d，第1～14天。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)>20×109/L或者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)>5×109/L時(shí)，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子減量或暫停，療程為28 d?；颊呷绯霈F(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則根據(jù)情況延遲下一療程。支持治療則根據(jù)情況給予成分血輸注、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和抗感染等。

1.2.1 對(duì)照組：給予復(fù)方黃黛片(國藥準(zhǔn)字Z20090788，規(guī)格為0.27g×100片)，口服，每次3～5片,3次/d。

1.2.2 觀察組：西醫(yī)常規(guī)治療與對(duì)照組相同，并給予基礎(chǔ)上予血速升顆粒(國藥準(zhǔn)字Z13020367，規(guī)格為每袋10 g)，用水沖服，每次1袋,3次/d。

療程：兩組連續(xù)治療4周；治療期間給予常規(guī)堿化、保肝以及護(hù)胃干預(yù)措施。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組血細(xì)胞指標(biāo):采取血細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板。②兩組不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)情況。③兩組血清白介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平早晨在患者空腹時(shí)抽取靜脈血，3000 r/min離心10 min，保存在-70 ℃冰箱，待檢，檢測(cè)方法均用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.4 療效判定[7]完全緩解：骨髓中原始細(xì)胞≤5%且細(xì)胞系均成熟正常；部分緩解：骨髓原始細(xì)胞減少≤50%但>5%；未緩解：指未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組、對(duì)照組總有效率分別為82.05%和 58.97%，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組治療前后血細(xì)胞指標(biāo)比較 兩組患者治療后的白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板均明顯升高(P<0.05)；觀察組患者治療后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血細(xì)胞指標(biāo)比較

2.3 兩組治療后骨髓增生異常綜合征不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組治療前后血清IL-6和TNF-α水平比較 觀察組患者治療后血清IL-6和TNF-α顯著降低，觀察組血清IL-6和TNF-α水平改善明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組治療后骨髓增生異常綜合征不良反應(yīng)[例(%)]

表4 兩組治療前后血清IL-6和TNF-α水平比較(ng/L)

3 討 論

骨髓增生異常綜合征常表現(xiàn)為貧血、感染、出血等癥狀體征，該病的病程、預(yù)后差異較大，難以治愈，約20%骨髓增生異常綜合征患者疾病進(jìn)展為急性髓系白血病[8]。異基因造血干細(xì)胞移植是骨髓增生異常綜合征的有效治療方法之一，但由于骨髓增生異常綜合征患者多為中老年人，不能接受該治療方案[9]。化療是臨床治療骨髓增生異常綜合征的重要手段，然而化療患者易出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，提高了患者化療風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率[10]。越來越多的研究證實(shí)[11-12]，臨床采取中西醫(yī)治療措施聯(lián)合骨髓增生異常綜合征的常規(guī)化療藥物治療，不僅可增強(qiáng)化療藥物的治療效果，發(fā)揮協(xié)同作用，也能減少多種不良反應(yīng)發(fā)生。復(fù)方黃黛片是含砷的中成藥，雄黃能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，青黛可加強(qiáng)雄黃的上述作用，丹參、太子參能夠增祛邪扶正的作用[13]。研究顯示復(fù)發(fā)黃黛片中富含的四硫化四砷可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的分化、凋亡，對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病的完全緩解率達(dá)95%以上[14-15]。青黛雖不能直接誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，但與雄黃配伍發(fā)揮了協(xié)同作用，能選擇性誘導(dǎo)殺傷白血病細(xì)胞，能夠明顯增強(qiáng)其誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡的效果[14]。本研究對(duì)對(duì)照組患者在常規(guī)化療基礎(chǔ)上給予復(fù)方黃黛片治療，取得一定的治療效果。

骨髓增生異常綜合征在中醫(yī)學(xué)被歸為“虛勞”“髓毒勞”等疾病的范疇，其本質(zhì)為正虛邪實(shí)，治當(dāng)扶正虛祛邪毒，病機(jī)屬臟腑虛損，氣血虛弱，治療宜以補(bǔ)益氣血為主[16]。血速升顆粒主要成分中黃芪能夠激活造血干細(xì)胞的造血功能；當(dāng)歸能夠減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，也能抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，提高慢性炎癥貧血的鐵含量；阿膠可促進(jìn)骨髓和脾造血干細(xì)胞集落刺激因子的增加，降低負(fù)相造血因子含量，刺激肝和腎促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)，提升血細(xì)胞數(shù)量；淫羊藿能夠促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生造血細(xì)胞集落刺激因子樣活性，促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)，可提升免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性；雞血藤具有抗貧血作用，促進(jìn)機(jī)體分泌IL-3及調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素水平，并促進(jìn)紅細(xì)胞造血；山楂性溫、味酸，具有益氣健脾、活血行氣化瘀的功效；因此血速升顆粒有促進(jìn)骨髓造血功能、增加全血細(xì)胞數(shù)量等功效，臨床常用于多種因素所致的貧血[17]。研究證實(shí)[18]，血速升顆?？删徑饣颊咭蚧煂?dǎo)致的血虛癥狀，抑制白細(xì)胞和血小板減少，改善免疫功能。本研究中骨髓增生異常綜合征化療患者在復(fù)方黃黛片治療基礎(chǔ)上給予血速升顆粒，患者的血細(xì)胞指標(biāo)白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板明顯升高；觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，而不良反應(yīng)發(fā)生率顯著少于對(duì)照組結(jié)果均提示了對(duì)骨髓增生異常綜合征化療患者加用血速升顆?？筛纳蒲?xì)胞減少等體征，也能起到增效減毒的效果，值得臨床應(yīng)用。

骨髓增生異常綜合征以無效造血為主要特征，其發(fā)病機(jī)制包括腫瘤克隆、炎性骨髓微環(huán)境、免疫紊亂等，其中存在于骨髓中的免疫因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)可負(fù)面影響骨髓造血微環(huán)境，是骨髓增生異常綜合征發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，其中TNF-α、IL-6異常高表達(dá)引起的骨髓微環(huán)境改變及基質(zhì)免疫調(diào)節(jié)紊亂，會(huì)促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的過度凋亡[19-20]。本研究中骨髓增生異常綜合征化療患者經(jīng)加用血速升顆粒治療后，患者血清IL-6和TNF-α水平明顯降低，且改善優(yōu)于對(duì)照組，表明本組治療方案可能通過抑制血清中炎癥細(xì)胞因子IL-6和TNF-α水平，改善骨髓微環(huán)境，從而有利于改善人體骨髓的造血功能。

綜上，血速升顆粒聯(lián)合復(fù)方黃黛片治療骨髓增生異常綜合征化療相關(guān)血細(xì)胞減少的療效確切，且可有效抑制血清IL-6和TNF-α水平。本研究的不足在于納入的病例數(shù)較少，為進(jìn)一步探討血速升顆粒治療骨髓增生異常綜合征化療患者的療效及其相關(guān)機(jī)制，仍需加大樣本量加以驗(yàn)證。