梁 玉,李艷芳,王小波

(1.武漢市第一醫(yī)院康復(fù)科，湖北 武漢430000；2.武漢市中醫(yī)醫(yī)院康復(fù)科，湖北 武漢430000)

抑郁癥作為常見情緒障礙性疾病，患病人群范圍相對(duì)較廣，其主要表現(xiàn)為情緒低落，同時(shí)伴有明顯軀體不適、睡眠障礙，嚴(yán)重者以出現(xiàn)反復(fù)自殺意念或行為，對(duì)人類身心健康危害較嚴(yán)重[1]。目前，抑郁癥發(fā)病機(jī)制仍處于假說階段，疾病發(fā)生可能與神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)相關(guān)，且受社會(huì)、心理、環(huán)境等多個(gè)因素影響，導(dǎo)致臨床治療方法和模式較為多樣[2]?，F(xiàn)階段市面上抗抑郁藥物均存在不同程度副作用，導(dǎo)致重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在臨床應(yīng)用日益廣泛，該方案是通過重復(fù)刺激某特定皮質(zhì)部位引起生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)大腦皮層功能性部分恢復(fù)再平衡，但其單獨(dú)治療抑郁癥效果有限[3]。近年多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在情志病治療中取得較好效果，抑郁癥作為其中之一，經(jīng)傳統(tǒng)中草藥復(fù)方全方位、多靶點(diǎn)的實(shí)施治療，同時(shí)辨證論治使其治療方案更具個(gè)體化，導(dǎo)致其在抑郁癥治療表現(xiàn)出巨大潛力[4]?；诖?，本文對(duì)肝郁脾虛型抑郁癥使用逍遙散聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療效果進(jìn)行研究，同時(shí)觀察其對(duì)成纖維細(xì)胞生長因子22(Fibroblast growth factor 22，F(xiàn)GF-22)、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factors，BDNF)影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇武漢市第一醫(yī)院2018年5月至2019年5月收治的肝郁脾虛型抑郁癥患者94例，按隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和觀察組各47例，其中對(duì)照組男21例，女26例；年齡25～75歲，平均(45.72±10.36)歲；病程1～12個(gè)月，平均(7.84±3.31)個(gè)月。觀察組男18例，女29例；年齡25～75歲，平均(45.61±10.55)歲；病程1～12個(gè)月，平均(7.72±3.15)個(gè)月。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)>20分；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中肝郁脾虛型抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③首次發(fā)病未用藥、復(fù)發(fā)且停藥>1個(gè)月；④年齡18～45歲，性別不限，受教育年限>9年；⑤患者及家屬均知情，并自愿參與并配合本項(xiàng)研究；⑥經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1月內(nèi)曾接受系統(tǒng)心理干預(yù)、藥物或給藥物治療；②既往存在輕度狂躁表現(xiàn)、狂躁史、癲癇史、顱外傷史；③有精神活性藥物、酒精依賴或?yàn)E用；④存在嚴(yán)重自殺傾向；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，刺激儀器為經(jīng)顱磁刺激儀(丹麥Tonica公司，Magventure MagPro ProR30型)，刺激部位為雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮層區(qū)，頻率10 Hz，運(yùn)動(dòng)閾值80 %，線圈為“∞”形，刺激頻次為20 min/次，連續(xù)治療5 d后休息2 d，實(shí)施為期8周治療。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用逍遙散，方劑組成為柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、生姜各15 g，薄荷、炙甘草各6 g，均由我院中醫(yī)制劑室統(tǒng)一制備為濃縮劑(150 ml/袋)，1袋/次，3次/d，實(shí)施為期8周治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效：參照HAMD量表評(píng)分、肝郁脾虛型中醫(yī)證候積分?jǐn)M定臨床療效，并以兩量表減分率作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即：減分率=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。臨床治愈：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，證候積分減分率≥95%，HAMD量表減分率≥75%；顯效：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，95%>證候積分減分率≥75%，75%>HAMD量表減分率≥50%；有效：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，75%>證候積分減分率≥30%，50%>HAMD量表減分率≥25%；無效：肝郁脾虛證癥狀及體征消失或基本消失，證候積分減分率<30%，HAMD量表減分率<25%。臨床有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生化指標(biāo)檢測(cè)：治療前后分別取患者晨起空腹靜脈血5 ml，離心(3000 r/min，10 min)后取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)同組檢測(cè)血清炎癥因子、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、成纖維細(xì)胞生長因子22(FGF-22)水平，其中炎癥因子為白介素-4(Interleukin 4，IL-4)、白介素-6( Interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)。

1.3.3 量表指標(biāo)評(píng)定：治療前后分別使用HAMD量表、負(fù)性認(rèn)知加工偏向問卷(Negative cognitive processing bias questionnaire，NCPBQ)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)問卷(Piltsburgh sleep quality index，PSQI)評(píng)估患者治療情況。①HAMD量表[7]：癥狀項(xiàng)目有24項(xiàng)，其中精神癥狀13項(xiàng)，采取5級(jí)評(píng)分(0～4分)；軀體癥狀11項(xiàng)，采取3級(jí)評(píng)分(0～2分)，分?jǐn)?shù)越高抑郁癥狀越明顯。②NCPBQ問卷[8]：負(fù)性注意偏向、負(fù)性記憶偏向、負(fù)性解釋偏向、負(fù)性沉思偏向4個(gè)維度，總計(jì)24條目，采取4級(jí)評(píng)分(1～4分)，分?jǐn)?shù)越高負(fù)性認(rèn)知偏向越嚴(yán)重。③PSQI問卷[9]：19個(gè)自評(píng)項(xiàng)和5個(gè)他評(píng)項(xiàng)組成，其中第19個(gè)自評(píng)項(xiàng)和5個(gè)他評(píng)項(xiàng)不參與計(jì)分，18個(gè)計(jì)分項(xiàng)分為7份，采用0～3級(jí)計(jì)分，累及計(jì)分為PSQI量表總分(0～21分)，分?jǐn)?shù)越高睡眠質(zhì)量越差。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組治療后臨床有效率為85.11 %，高于對(duì)照組65.96 %，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后IL-4、IL-6、TNF-α水平比較 兩組患者治療前IL-4、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后IL-4、IL-6、TNF-α水平改善優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后IL-4、IL-6、TNF-α水平改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后IL-4、IL-6、TNF-α水平比較(pg/ml)

2.3 兩組患者治療前后BDNF、FGF-22水平比較 兩組患者治療前BDNF、FGF-22水平相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后BDNF、FGF-22水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后BDNF、FGF-22水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后BDNF、FGF-22水平比較(ng/ml)

2.4 兩組患者治療前后量表評(píng)分比較 兩組患者治療前HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評(píng)分相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后量表評(píng)分比較(分)

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將抑郁歸于“郁癥”范疇，其作為臨床常見情志病之一，主要是心神失常、肝失疏泄、腎精不足、脾失運(yùn)化，使得五臟六腑陽氣、氣血失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)郁癥。大多醫(yī)家認(rèn)為郁癥主要患病部位在肝，其五行屬木且主疏泄，情志不暢則調(diào)達(dá)不順，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，進(jìn)而橫克脾土，土虛木乘更甚，進(jìn)一步引起臟腑或全身氣機(jī)升降出入紊亂失常，誘發(fā)郁癥[10]。

我國古代醫(yī)學(xué)多通過辨證論治之法進(jìn)行治療，本研究選擇逍遙散進(jìn)行治療，該方取自《太平惠民和劑局方》，是肝郁脾虛血弱證常用方劑之一，隨著歷代醫(yī)家對(duì)其深入淺出研究，不斷擴(kuò)大其用藥范圍，發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝郁脾虛病機(jī)治療優(yōu)勢(shì)明顯[11]。因此，本研究選擇逍遙散對(duì)肝郁脾虛型抑郁癥進(jìn)行治療。逍遙散方中：君藥柴胡，升陽散熱，兼具疏肝解郁之效；臣藥中當(dāng)歸、白芍可養(yǎng)血而柔肝，臣藥白術(shù)、茯苓則可健脾養(yǎng)心；佐藥為薄荷、生姜，其中薄荷可助力柴胡散肝郁，生姜可溫胃和中而解郁；使藥甘草補(bǔ)氣之余調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)逍遙散抗抑郁功效明顯，但其作用機(jī)制尚不明確，其可能與中草藥中部分物質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌激素等有關(guān)。

方中柴胡提取物能上調(diào)大鼠海馬區(qū)BDNF蛋白，進(jìn)而提高神經(jīng)興奮性[11]；當(dāng)歸水提取物能影響小鼠海馬組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，增加其海馬組織中BDNF含量[12]；白芍中白芍總苷具有較好的神經(jīng)元保護(hù)效果，同時(shí)可調(diào)節(jié)神經(jīng)因子，而芍藥苷則能防止神經(jīng)細(xì)胞損傷[13]；白術(shù)能減輕機(jī)體炎癥及氧化損傷，同時(shí)抑制神經(jīng)元凋亡[14]；茯苓中多糖成分具有較好的免疫調(diào)節(jié)和鎮(zhèn)靜作用[15]；薄荷能有效刺激中樞神經(jīng)功能，其對(duì)嗅覺、味覺神經(jīng)興奮效果較好，同時(shí)還可抑制和麻痹感覺末梢神經(jīng)[16]；生姜中姜黃素可在一定程度上增強(qiáng)體內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平[17]；甘草的化學(xué)成分相對(duì)復(fù)雜，已有研究證實(shí)其具有較為明確的抗抑郁功效[18]。

本研究將逍遙散與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合進(jìn)行肝郁脾虛型抑郁癥的治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥后治療效果明顯優(yōu)于僅使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，這與陳智龍等[19]研究結(jié)果類似，證明聯(lián)合用藥能在一定程度上增強(qiáng)治療效果。逍遙散能對(duì)肝郁脾虛型患者進(jìn)行對(duì)癥治療，通過針對(duì)性的中草藥調(diào)節(jié)，改善患者體質(zhì)，有助于提升重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療功效。本研究還對(duì)患者生化指標(biāo)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)加用逍遙散后能有效改善肝郁脾虛型抑郁癥患者血清IL-4、IL-6、TNF-α，證明逍遙散中多項(xiàng)草藥成分可通過調(diào)節(jié)外周血液中免疫炎癥因子水平發(fā)揮其治療功效。

BDNF作為腦內(nèi)合成蛋白，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其具有效防止神經(jīng)元受損、促進(jìn)受損神經(jīng)元恢復(fù)、改善神經(jīng)元病理狀態(tài)等功效；FGF-22則是近年新發(fā)現(xiàn)的抑郁癥觀察指標(biāo)，其主要參與海馬神經(jīng)元興奮突觸的形成。為此，本研究對(duì)肝郁脾虛型抑郁癥患者治療后血清BDNF、FGF-22水平進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能在一定程度上提高血清BDNF、FGF-22含量，這可能是因逍遙散中多項(xiàng)成分均能調(diào)節(jié)中樞中BDNF水平，同時(shí)改善中樞神經(jīng)突觸相關(guān)蛋白水平。本研究還對(duì)兩組患者治療后情況進(jìn)行量表對(duì)比，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后患者HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評(píng)分均較低，這與黃志源等[20]研究結(jié)果類似，聯(lián)合用藥通過中草藥多途徑、多靶點(diǎn)對(duì)癥治療，能有效改善抑郁癥患者相關(guān)臨床癥狀，同時(shí)對(duì)其負(fù)性認(rèn)知也有較好的調(diào)節(jié)功效。

綜上所述，逍遙散聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)肝郁脾虛型抑郁癥治療效果較好，其可能是通過逍遙散調(diào)節(jié)其血清IL-4、IL-6、TNF-α、FGF-22、BDNF水平，降低HAMD量表、NCPBQ問卷、PSQI問卷評(píng)分，進(jìn)而獲得較佳的治療效果。