盛宇 馬秀嵐

耳鳴是指無外界聲源或電刺激時(shí)所感知的聲音，大多數(shù)為主觀性耳鳴，即耳鳴僅能被患者自身感知到。中國大約有1.3億耳鳴患者[1]，成人耳鳴的發(fā)病率約為10%～15%[2]。長期耳鳴會(huì)影響患者人際交往、工作生活等各個(gè)方面，患者容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，嚴(yán)重者可能發(fā)展為精神心理疾病。因此，當(dāng)耳鳴對(duì)患者生活造成困擾時(shí)，應(yīng)及早進(jìn)行治療以免形成惡性循環(huán)。目前常用的耳鳴治療方法有助聽器選配、掩蔽療法(TM)、習(xí)服療法(TRT)、認(rèn)知行為療法、藥物治療、膳食補(bǔ)充、經(jīng)顱磁刺激法等，但是迄今為止沒有任何一種治療方法被證實(shí)對(duì)所有慢性耳鳴患者均有效，所以慢性主觀性耳鳴的治療是耳鼻喉科醫(yī)生研究的熱點(diǎn)問題。掩蔽療法是目前常用的治療方式，而近年來耳鳴患者的心理問題越來越受到臨床醫(yī)生的重視，習(xí)服療法也被越來越多的人接受。本研究通過對(duì)納入的習(xí)服療法與掩蔽療法治療慢性耳鳴相關(guān)的國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，比較習(xí)服療法和掩蔽療法對(duì)慢性耳鳴的療效，為耳鳴的臨床治療提供客觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索方法 運(yùn)用主題或題名=“耳鳴” AND“習(xí)服療法”；主題或題名=“耳鳴” AND“聲治療”；主題或題名=“耳鳴” AND“掩蔽”作為檢索詞，分別在萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM) 、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)等中文數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文獻(xiàn)。運(yùn)用檢索式： Tinnitus Retraining therapy(all fields) AND(sound therapy OR acoustic therapy OR masking OR tinnitus masking)(all fields)分別在PubMed、Web of science和Cochrane library等在外文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間自建庫到2020年2月。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為主觀性耳鳴且耳鳴持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月的患者；②文章采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究方式；③實(shí)驗(yàn)組采用習(xí)服療法，對(duì)照組采用掩蔽療法。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)有明顯缺陷，或者非RCT、隊(duì)列研究者；②數(shù)據(jù)缺失且無法從原作者處獲取的文章；③重復(fù)發(fā)表的論文；④綜述、會(huì)議摘要、病例報(bào)道等無法獲得詳細(xì)信息的文章；⑤干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章。

1.3文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名耳鼻咽喉科研究人員嚴(yán)格按照上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并提取相關(guān)信息：作者姓名、發(fā)表時(shí)間、治療組和對(duì)照組的納入人數(shù)、男女比例、病程、年齡、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間、干預(yù)手段、結(jié)局指標(biāo)等。并由兩位專業(yè)研究人員商討完成文獻(xiàn)數(shù)據(jù)收集分析及質(zhì)量評(píng)價(jià)工作，如遇分歧，則請(qǐng)第三名研究人員協(xié)助討論解決。

采用Jadad量表對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④撤出與退出。最終得分1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1且I2≤50%可認(rèn)為不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P<0.1且I2>50%可認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。異質(zhì)性較為明顯時(shí)，可采取亞組分析或敏感性分析探討異質(zhì)性的原因及來源。連續(xù)數(shù)據(jù)采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，二分類數(shù)據(jù)采用優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量。各效應(yīng)量均計(jì)算95%CI，當(dāng)P<0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖直觀說明各文章之間有無發(fā)表偏倚，并采用逐篇排除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析，即逐篇排除所納入的文獻(xiàn)，對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析，如果結(jié)果無實(shí)質(zhì)性變化，則證明結(jié)果較為穩(wěn)健。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 在中外文數(shù)據(jù)庫中共檢索相關(guān)文獻(xiàn)1 939篇，使用Endnote去除重復(fù)文獻(xiàn)后余1 287篇。通過閱讀文章題目及摘要排除文獻(xiàn)1 240篇，其中包括：①不相關(guān)文獻(xiàn)或非RCT實(shí)驗(yàn)(n=1 010)；②干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)(n=68)；③綜述、會(huì)議摘要或病例報(bào)道類文獻(xiàn)(n=162)。通過閱讀全文去除數(shù)據(jù)不完善的文獻(xiàn)28篇，最終納入19篇文獻(xiàn)，共計(jì)2 103例患者，其中習(xí)服療法組1 164例，掩蔽療法組939例。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征 所有納入文獻(xiàn)均包含患者地域、年齡、性別等基線資料，且試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在年齡、性別、病程等方面無顯著性差異(P>0.05)。本研究中試驗(yàn)組均接受習(xí)服療法治療，對(duì)照組均為掩蔽療法治療，以便最大限度排除其他混雜因素的影響。納入文獻(xiàn)的基本資料如表1。

表1 納入文獻(xiàn)年份、地區(qū)、樣本量、干預(yù)措施、治療時(shí)間及結(jié)局

2.3納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 采用Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，所有文獻(xiàn)得分均在4～7分之間，屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.4Meta分析結(jié)果 最終納入耳鳴殘疾量表(THI)評(píng)分、耳鳴煩躁度變化、耳鳴各項(xiàng)指標(biāo)、總有效率四項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析。

2.4.1THI評(píng)分的分析 納入文獻(xiàn)中有15篇文獻(xiàn)[3～5,7～13,16～18,20,21]采用THI評(píng)分判定治療效果，按照治療時(shí)間分為三個(gè)亞組：治療1個(gè)月組、治療6個(gè)月組和治療12個(gè)月組。Meta分析結(jié)果顯示：治療1個(gè)月組P<0.1，I2=49%；治療6個(gè)月組P<0.1，I2=83%；治療12個(gè)月組P<0.1，I2=61%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：治療1個(gè)月組WMD=-2.44，95%CI[-3.83，-1.05]；治療6個(gè)月組WMD=-6.12，95%CI[-7.41，-4.82]；治療12個(gè)月組WMD=-6.90，95%CI[-8.24，-5.56]；三組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明患者經(jīng)1、6、12個(gè)月的習(xí)服治療后THI評(píng)分均比掩蔽治療降低更明顯(圖1)。

2.4.2耳鳴煩躁度變化的分析 納入文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)[7～10,20]比較了患者治療前后耳鳴煩躁度的變化，結(jié)果顯示：P>0.1，I2=12%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：OR=2.36，95%CI[1.57，3.57]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明習(xí)服療法對(duì)于減輕耳鳴煩躁度的效果優(yōu)于掩蔽療法(圖2)。

2.4.3耳鳴各項(xiàng)指標(biāo)的分析 納入文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)[9,17]報(bào)道了習(xí)服療法與掩蔽療法治療后耳鳴各相關(guān)指標(biāo)的情況，共分為耳鳴時(shí)間、耳鳴環(huán)境、睡眠質(zhì)量、情緒影響、生活質(zhì)量、耳鳴自我評(píng)分六個(gè)亞組。Meta分析結(jié)果顯示：總體P<0.1，I2=93.7%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：耳鳴時(shí)間組WMD=-0.86，95%CI[-0.95，-0.77]；耳鳴環(huán)境組WMD=-0.76，95%CI[-1.13，-0.39]；睡眠質(zhì)量組WMD=-0.88，95%CI[-1.39，-0.37]；情緒影響組WMD=-0.77，95%CI[-1.46，-0.08]；生活質(zhì)量組WMD=-0.82，95%CI[-1.29，-0.35]；耳鳴自我評(píng)分組WMD=-1.33，95%CI[-1.39，-1.27]。六個(gè)亞組兩種療法間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明習(xí)服療法在改善患者生活質(zhì)量等方面優(yōu)于掩蔽療法(圖3)。

2.4.4總有效率的分析 納入文獻(xiàn)中有13篇文獻(xiàn)[3,6,7,9～16,18,19]報(bào)道了習(xí)服療法與掩蔽療法治療后的總有效率，按照治療時(shí)間分為治療6個(gè)月組和治療12個(gè)月組。治療6個(gè)月組中習(xí)服療法610例，有效484例，總有效率79.34%；掩蔽療法482例，有效235例，總有效率48.76%。治療12個(gè)月組中習(xí)服療法506例，有效423例，總有效率83.60%；掩蔽療法415例，有效216例，總有效率52.05%。Meta分析結(jié)果顯示：總體P>0.1，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：治療6個(gè)月組OR=4.36，95%CI[3.31,5.76]；治療12個(gè)月組OR=4.77，95%CI[3,51,6.48]；兩組菱形均未與無效線相交，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明習(xí)服療法的總有效率高于掩蔽療法(圖4)。

圖1 習(xí)服療法與掩蔽療法THI評(píng)分比較的Meta分析森林圖

圖2 習(xí)服療法與掩蔽療法耳鳴煩躁度變化比較的Meta分析森林圖

2.4.5敏感性分析 習(xí)服療法與掩蔽療法THI值比較的Meta分析森林圖(圖1)中文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，通過漏斗圖對(duì)比發(fā)現(xiàn)，比較THI評(píng)分和總有效率的Meta分析中，納入文獻(xiàn)雙側(cè)分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚(圖5、6)。采取逐篇排除文獻(xiàn)法重新計(jì)算WMD及I2后發(fā)現(xiàn)每次剔除文獻(xiàn)后均未對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響，因此納入研究的Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)健。而習(xí)服療法與掩蔽療法耳鳴各指標(biāo)比較的Meta分析森林圖(圖3)中耳鳴環(huán)境、睡眠質(zhì)量、情緒影響、生活質(zhì)量亞組中異質(zhì)性較大，分析原因可能是兩文獻(xiàn)中的治療時(shí)間不同，江波等[9]對(duì)患者治療6個(gè)月后評(píng)估其耳鳴各指標(biāo)，而吳莉芳等[17]則是治療12個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估，所以最終效果有較大差異。

圖3 習(xí)服療法與掩蔽療法耳鳴各指標(biāo)比較的Meta分析森林圖

3 討論

在耳鳴的眾多治療方法中，掩蔽治療以其簡便、安全、副作用較少的優(yōu)勢(shì)成為治療耳鳴的首選療法之一[22]。掩蔽療法是一種通過外界給聲來減弱或消除耳鳴的治療方式，常用的外部聲音有窄帶噪聲、寬帶噪聲、自然聲以及音樂聲。常見的掩蔽方式是選擇中心頻率與耳鳴音調(diào)相匹配的聲音類型作為掩蔽聲，聲音強(qiáng)度為耳鳴掩蔽閾上數(shù)分貝以實(shí)現(xiàn)完全掩蔽；對(duì)于無法完全掩蔽者，也可采用低于掩蔽閾強(qiáng)度的、患者易于接受的掩蔽聲。因?yàn)槎Q的掩蔽臨界頻率變化很大，所以應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體差異提供最有效的任何頻段的掩蔽聲。掩蔽療法的目的是立即減弱或消除耳鳴，短期效果較好，但僅對(duì)部分患者有效，且患者脫離掩蔽后耳鳴很容易復(fù)發(fā)[23]。

習(xí)服療法(TRT)是Jastreboff 1990年提出的基于耳鳴神經(jīng)生理模型，用以打破邊緣系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)之間惡性循環(huán)的治療方式。習(xí)服療法共包含兩部分：①心理指導(dǎo)：向患者提供耳鳴的相關(guān)信息，使患者重新建立對(duì)耳鳴的認(rèn)知，并在治療過程中關(guān)注患者心理變化，及時(shí)對(duì)其進(jìn)行心理疏導(dǎo)；②聲治療：使用助聽器、發(fā)生器等設(shè)備向患者提供不完全掩蔽耳鳴且不與耳鳴相混淆的聲音，通過兩種聲音對(duì)比，產(chǎn)生對(duì)耳鳴的感知適應(yīng)。與掩蔽療法不同，習(xí)服療法中的聲治療強(qiáng)調(diào)掩蔽必須是部分性的，只有感知到耳鳴才可能對(duì)耳鳴產(chǎn)生適應(yīng)[24]，它的目的是促進(jìn)患者對(duì)耳鳴的長期適應(yīng)，所以短時(shí)間內(nèi)效果不明顯，需要長時(shí)間訓(xùn)練以適應(yīng)耳鳴。多中心研究顯示TRT的有效率達(dá)80%以上，另有長期隨訪研究表明，耳鳴患者經(jīng)TRT治療后5年以上效果不變[25]，習(xí)服療法治療耳鳴療效肯定且遠(yuǎn)期治療效果較好。

本研究為系統(tǒng)性比較習(xí)服療法和掩蔽療法對(duì)慢性耳鳴的療效，共納入THI評(píng)分、耳鳴煩躁度變化、耳鳴各指標(biāo)和總有效率四個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。所有納入研究在開始前均對(duì)基線資料進(jìn)行比對(duì)，兩組間均無明顯差異，所以結(jié)局指標(biāo)變化可以反映兩組療效差異。從文中結(jié)果看，習(xí)服療法組THI評(píng)分在各個(gè)時(shí)間段均比掩蔽療法組下降更明顯(P<0.05)；習(xí)服療法組耳鳴煩躁度較掩蔽療法組明顯減輕(P<0.05)；習(xí)服療法組在耳鳴各指標(biāo)(耳鳴時(shí)間、耳鳴環(huán)境、睡眠質(zhì)量、情緒影響、生活質(zhì)量、耳鳴自我評(píng)分)等方面療效均優(yōu)于掩蔽療法組；各治療時(shí)間段比較，習(xí)服療法組的總有效率均高于掩蔽療法組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，本研究認(rèn)為習(xí)服療法對(duì)降低耳鳴不良反應(yīng)、改善耳鳴相關(guān)癥狀和提高總有效率均優(yōu)于掩蔽療法組，原因可能是慢性主觀性耳鳴患者通常伴有焦慮、抑郁或失眠等心理問題，單純的物理治療很難達(dá)到理想的效果。耳鳴的治療原則是讓患者適應(yīng)耳鳴而非消除耳鳴[26]，習(xí)服療法恰恰滿足了這一點(diǎn)，它是一種基于耳鳴神經(jīng)生理模型的治療方法，認(rèn)為耳鳴發(fā)生時(shí)聽覺系統(tǒng)與邊緣系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)有聯(lián)系。TRT的目的是對(duì)聽覺系統(tǒng)到邊緣和自主神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳輸通路進(jìn)行干預(yù)，消除耳鳴誘導(dǎo)的恐懼反應(yīng)，而不是試圖直接消除耳鳴聲或恐聲引起的反應(yīng)，因此，TRT對(duì)任何類型的耳鳴均有較好的治療效果[25]。而掩蔽療法僅對(duì)掩蔽曲線為重疊型和匯聚型的耳鳴患者有效，對(duì)其他類型耳鳴患者效果不佳，并且患者脫離掩蔽后耳鳴易復(fù)發(fā)[23]，所以對(duì)于掩蔽療法治療效果不佳的耳鳴患者可以使用習(xí)服療法治療。TRT通過心理干預(yù)聯(lián)合聲治療的方式，使患者正確認(rèn)識(shí)耳鳴，令其注意力不再聚焦于耳鳴本身，并利用聲治療的方式使其適應(yīng)耳鳴，最終達(dá)到與耳鳴和平共處[24,27]。這種方式可以從根本上消除或減輕耳鳴對(duì)患者的困擾，遠(yuǎn)期療效較好，患者對(duì)臨床治療的滿意度較高。

圖4 習(xí)服療法與掩蔽療法總有效率比較的Meta分析森林圖

圖5 習(xí)服療法與掩蔽療法THI評(píng)分比較的漏斗圖

圖6 習(xí)服療法與掩蔽療法總有效率比較的漏斗圖

本研究還發(fā)現(xiàn)以下幾個(gè)問題：①楊海弟等[3]研究表明對(duì)于掩蔽陰性的耳鳴患者，習(xí)服療法的療效較好，所以習(xí)服療法比掩蔽療法應(yīng)用范圍更廣；②Henry等[4]將123例耳鳴患者隨機(jī)分為兩組，分別給予TM和TRT治療，并進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪，分別在0、3、6、12、18個(gè)月時(shí)使用THI評(píng)估療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在第3、6個(gè)月時(shí)TM組和TRT組患者的THI評(píng)分均較治療前降低，但兩者無明顯差異；第12、18個(gè)月時(shí)，TRT組患者的療效明顯優(yōu)于TM組；說明TM短期效果較好而長期效果不佳，TRT的療效更穩(wěn)定，這也與國智超等[7]研究相符；③耳鳴各指標(biāo)對(duì)慢性主觀性耳鳴療效的Meta分析中所納入兩篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，原因既可能是治療時(shí)間不同，也可能是測(cè)量耳鳴相關(guān)指標(biāo)的量表具有一定的主觀性，對(duì)結(jié)果的真實(shí)性有影響，從而造成兩研究間的異質(zhì)性。這提示以后的研究中，這類量表調(diào)查應(yīng)該在專業(yè)的精神心理學(xué)醫(yī)師指導(dǎo)下完成，以保證結(jié)果的客觀真實(shí)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，與掩蔽療法相比，習(xí)服療法能更好地改善慢性耳鳴患者的耳鳴相關(guān)癥狀，降低耳鳴帶來的各種不良反應(yīng)，提高治療效果。習(xí)服療法的長期療效優(yōu)于掩蔽療法，并且對(duì)掩蔽實(shí)驗(yàn)陰性的患者有較好的療效。本研究的不足之處在于納入完全滿足Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)表的文獻(xiàn)較少，未納入同時(shí)應(yīng)用“習(xí)服治療+掩蔽治療”綜合措施治療耳鳴的文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比。希望今后有高質(zhì)量、多中心、大樣本的國內(nèi)外臨床研究對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)和深入探討，并引入更多耳鳴治療方式進(jìn)行對(duì)比研究，以便為臨床治療慢性耳鳴提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。