馬 馨，張晨沖

(焦作市第二人民醫(yī)院a.全科醫(yī)學(xué)科;b.脊椎外科，河南 焦作 454000)

胃癌發(fā)病率在男性惡性腫瘤中排第2位，女性第5位，研究顯示幽門螺桿菌感染、飲食結(jié)構(gòu)、社會(huì)壓力大是導(dǎo)致目前胃癌高發(fā)的主要因素，且在惡性腫瘤中具有較高的死亡率，嚴(yán)重威脅人類生命安全[1]。由于胃癌早期常無(wú)癥狀，臨床就診時(shí)多是晚期，已失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，而化療是晚期胃癌患者治療的主要手段，可緩解腫瘤發(fā)展速度，具有一定近期效果，但化療會(huì)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，且不良反應(yīng)強(qiáng)烈，影響整體效果?，F(xiàn)階段分子靶向治療是臨床癌癥治療新方向，阿帕替尼屬于新型小分子抗血管生成劑，在胃癌治療中取得肯定效果[2-3]。本研究進(jìn)一步探討阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX6方案化療在晚期胃癌患者中的應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月至2018年9月本院收治的晚期胃癌患者83例，予以FOLFOX6方案化療治療的41例為對(duì)照組，接受阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX6方案化療治療的42例為研究組。研究組男25例，女17例；年齡42～70歲，平均(55.71±6.79)歲；病理分期：Ⅲb期24例，Ⅳ期18例。對(duì)照組男26例，女15例；年齡43～70歲，平均(56.12±6.43)歲；病理分期：Ⅲb期25例，Ⅳ期16例。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均衡可比。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT等影像學(xué)顯示多發(fā)占位，經(jīng)病理活檢確診為胃癌，處于Ⅲb～Ⅳ期；患者卡氏評(píng)分(KPS)≥60分，無(wú)腦轉(zhuǎn)移與骨髓腫瘤浸潤(rùn)，無(wú)化療禁忌證，臨床預(yù)計(jì)患者生存期>3個(gè)月；臨床資料完整。②排除標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知功能障礙或智力低下者；合并其他惡性腫瘤者；伴有血液系統(tǒng)疾病與免疫功能不全者；合并腸穿孔、腸梗阻、潰瘍性結(jié)腸炎等消化系統(tǒng)疾病者；重度肝腎功能不全者；伴有心肌梗死、腦卒中等嚴(yán)重心腦血管疾病者。

1.3 方法

1.3.1 研究組 予以阿帕替尼[國(guó)藥準(zhǔn)字 H20140105，規(guī)格：0.425 g(以阿帕替尼計(jì))/片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司]聯(lián)合FOLFOX6方案化療治療，靜脈滴注奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，亞葉酸鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：10 ml∶0.1 g，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，5-氟尿嘧啶[國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051626，規(guī)格：0.25 g(以氟尿嘧啶計(jì))，海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司]組成的FOLFOX6方案，方法具體如下：奧沙利鉑130 mg/m2溶于5%萄糖溶液(500 ml)，靜脈滴注4 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2予以靜脈注射，時(shí)間>3 min；5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射，第1天，之后2 400～3 000 mg/m2，連續(xù)46 h?？诜⑴撂婺?50 mg/次，1次/d，每3周為1個(gè)周期。

1.3.2 對(duì)照組 給予FOLFOX6方案化療治療，F(xiàn)OLFOX6方案同研究組，兩組均治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①疾病控制率，依據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)判定，完全緩解(CR)：腫瘤目標(biāo)病灶消失，且持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解(PR)：病灶最大徑縮小>30%，且持續(xù)時(shí)間≥4周；進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新病灶，或病灶最大徑增加>20%；穩(wěn)定(SD)：病灶最大徑介于PR與PD之間，本次將CR、PR與SD計(jì)為疾病控制率。②腫瘤標(biāo)志物，采集治療前后兩組空腹靜脈血5 ml，離心取上清液，冰箱冷藏待檢，使用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定患者血清癌胚抗原(CEA)與糖鏈多肽抗原19-9(CA19-9)水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。③不良反應(yīng)發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)兩組胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷、出血發(fā)生情況。④統(tǒng)計(jì)比較兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期，無(wú)進(jìn)展生存期：從治療后開始到第一次發(fā)生疾病進(jìn)展(腫瘤增長(zhǎng)或復(fù)發(fā)病灶轉(zhuǎn)移)的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 疾病控制率

研究組疾病控制率73.81%高于對(duì)照組46.34%(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組疾病控制率比較(n，%)

2.2 腫瘤標(biāo)志物

治療前兩組血清CA19-9、CEA及VEGF水平比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后研究組血清CA19-9、CEA及VEGF水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷、出血)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較(n，%)

2.4 中位無(wú)進(jìn)展生存期

研究組中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.5個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組8.5個(gè)月(P<0.05)。

3 討論

由于胃癌早期癥狀與慢性胃炎、胃潰瘍等疾病相似，常被忽略或誤診，常在患者胃癌發(fā)展到晚期，出現(xiàn)較為頻繁與嚴(yán)重的癥狀時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。對(duì)于失去手術(shù)治療的晚期胃癌患者，化療是其主要治療方法，雖然有較高的不良反應(yīng)發(fā)生，但其在延緩腫瘤進(jìn)展上有著不可替代的地位，其中FOLFOX6方案是臨床常用的典型化療方案，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但整體療效有待提高[4]。

經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移主要依賴新生血管生成，可通過(guò)抑制腫瘤新生血管生成以阻礙腫瘤進(jìn)展，此類靶向治療成為近年實(shí)體瘤治療研究的熱點(diǎn)[5]。阿帕替尼是我國(guó)研發(fā)的具有自主產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗血管生成藥物，作用靶點(diǎn)主要是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)，通過(guò)阻礙絲裂原活化蛋白激酶活化，來(lái)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。本研究將阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX6方案化療應(yīng)用于晚期胃癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組疾病控制率高于對(duì)照組，無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明在奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣共同作用下可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，加上阿帕替尼靶向阻止VEGFR-2磷酸化與下游信號(hào)傳導(dǎo)，針對(duì)性阻礙新血管形成，聯(lián)合起效，提高疾病控制率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。另外，本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，提示加用阿帕替尼并未增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，與化療藥物不同，阿帕替尼毒副作用相對(duì)較輕，其出現(xiàn)的不良反應(yīng)對(duì)癥處理或暫停給藥，便可得到緩解，靶向針對(duì)治療，安全有效。

VEGF主要是腫瘤基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞分泌，當(dāng)腫瘤進(jìn)展時(shí)，營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管異?；钴S，VEGF水平上升，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，尤其在晚期胃癌中VEGF呈異常高表達(dá)；而CA19-9是大分子特異性糖蛋白抗原，CEA是內(nèi)胚層細(xì)胞分化的酸性糖蛋白，兩者均為常見消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，在晚期胃癌中異常增高[7-8]。應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX6方案化療后，血清CA19-9、CEA及VEGF水平低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明本研究方案可有效降低晚期胃癌患者腫瘤標(biāo)志物，F(xiàn)OLFOX6方案化療阻礙腫瘤進(jìn)展與阿帕替尼靶向阻斷癌腫血管異生的作用聯(lián)合，從而明顯降低腫瘤標(biāo)志物生成。

綜上所述，對(duì)晚期胃癌患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合FOLFOX6方案化療治療，可提高疾病控制率，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，進(jìn)而延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得推廣。