袁俊華

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年消化科，濟(jì)南250021

患者女性，63 歲，因“結(jié)腸多發(fā)息肉電切術(shù)后1年余”于2020 年6 月入我院老年消化科。入院后行腸鏡檢查示：結(jié)腸癌術(shù)后、結(jié)腸息肉內(nèi)鏡下黏膜切除（EMR）術(shù)后、結(jié)腸多發(fā)息肉電切術(shù)后、結(jié)腸炎。腸鏡病理示：（吻合口對(duì)側(cè)）管狀腺瘤，低級(jí)別，部分伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，取材表淺，未見深層組織浸潤(rùn)。入院診斷：結(jié)腸多發(fā)息肉電切術(shù)后、升結(jié)腸癌切除術(shù)后、乙狀結(jié)腸癌術(shù)后、子宮內(nèi)膜癌術(shù)后。

既往史：患者于2001 年曾在外院因升結(jié)腸癌行右半結(jié)腸根治術(shù)，術(shù)后病理示中分化黏液腺癌。2009 年曾在外院因子宮內(nèi)膜癌行子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后病理示子宮中—低分化宮內(nèi)膜樣腺癌。2017 年曾在我院因乙狀結(jié)腸腺癌（距肛門16 cm 結(jié)腸）行腹腔粘連松解+乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理示（直腸）潰瘍型中分化腺癌，切面積5.0 cm×0.9 cm，侵及漿膜，上切線、下切線未查見癌，腸周淋巴結(jié)（16 枚）未查見癌；免疫組化示Desmin（+）（肌層）、減數(shù)分裂后分離2（PMS2）（+）、MutS 同源物2（MSH2）（–）、MutS 同源物6（MSH6）（+）（散在）、MutL 同源物1（MLH1）（+），免疫組化結(jié)果顯示MSH2表達(dá)缺陷，提示可能為L(zhǎng)ynch 綜合征相關(guān)直腸癌，建議行MSI 檢測(cè)及基因檢測(cè)進(jìn)一步明確并行遺傳咨詢；2018、2019 年分別在我院行結(jié)腸多發(fā)息肉電切術(shù)。

治療經(jīng)過：入院后，在腸鏡下行結(jié)腸早癌內(nèi)鏡下黏膜剝離（ESD）術(shù)。術(shù)后病理示：（吻合口對(duì)側(cè)）黏膜早期腺癌，侵及黏膜下層（面積0.50 cm×0.15 cm，浸潤(rùn)黏膜肌下方≤1 mm），邊切緣及底切緣均未查見腫瘤；未見明確脈管侵犯；免疫組化示：癌胚抗原（CEA）（+），角蛋白（CK）（AE1/AE3）（+），人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her2）（2+），平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）（+），Desmin（+），D2-40（–），CD31（–），Ki-67（約20%）；錯(cuò)配修復(fù)基因：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）；微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）免疫組化提示存在MSI。

家族史及家系分析：患者父親因食管癌去世，二叔因胃癌去世，三叔因結(jié)腸癌去世，5 個(gè)姑姑未發(fā)現(xiàn)腫瘤。患者二姐于1997年發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌、2005年發(fā)現(xiàn)橫結(jié)腸癌、2013 年發(fā)現(xiàn)胃癌，2017 年在澳大利亞行基因診斷為L(zhǎng)ynch 綜合征?；颊叽蠼?、大哥體健，大姐家1子1女均體??；大哥家女兒體??；二姐家女兒和患者女兒均已做基因檢測(cè)，結(jié)果為陰性。

根據(jù)阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ［1］，在滿足下列所有標(biāo)準(zhǔn)的家族中，應(yīng)懷疑存在Lynch綜合征：①≥3位親屬存在經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的Lynch 綜合征相關(guān)癌癥（結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌或小腸癌、腎盂或輸尿管移行細(xì)胞癌），其中1位親屬是其他2位的一級(jí)親屬，且已排除家族性腺瘤性息肉??；②Lynch 綜合征相關(guān)癌癥至少累及兩代人；③≥1位癌癥是在患者50歲前診斷出的。根據(jù)本患者的病史及家族史，考慮高度疑似Lynch 綜合征。由于此病是常染色體顯性遺傳病，根據(jù)孟德爾遺傳定律來推斷，推測(cè)本患者（在女兒中排行第三）及其父親、二姐的致病基因型均為雜合子Aa，因?yàn)檫@些患者的孩子中均有正常人?；颊呒捌涠愕南滥[瘤與子宮內(nèi)膜癌之間的相隔時(shí)間都為8 年，但其發(fā)生順序正好相反。本病例的家族系譜見圖1。

討論：Lynch 綜合征又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，是一種家族性遺傳性疾病，是常染色體顯性遺傳病。在臨床中其發(fā)病率極低，約為0.1%［2］。在本例中，根據(jù)既往史及家系分析，考慮患者及其父親、兩個(gè)叔叔都極有可能是Lynch 綜合征患者，其二姐已行基因檢測(cè)從而確診，其家族中多人發(fā)病，符合家族性遺傳性疾病。

Lynch 綜合征患者有多種組織癌變傾向，如胃、卵巢、膽道、尿道、小腸、大腦和胰腺等［3］，但是癌變的最常見靶點(diǎn)為結(jié)腸和子宮內(nèi)膜。50%～80%的Lynch 綜合征患者會(huì)發(fā)生大腸癌，Lynch 綜合征約占全部大腸癌患者的2%～4%［4］?；颊叨嘣?5 歲前發(fā)病，發(fā)病部位多在右半結(jié)腸，組織學(xué)上多為低分化黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌，腫瘤組織內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。子宮內(nèi)膜是Lynch 綜合征的第二個(gè)癌變靶點(diǎn)，40%～60%的Lynch綜合征患者會(huì)發(fā)生子宮內(nèi)膜癌，在女性Lynch 綜合征患者中子宮內(nèi)膜的發(fā)病率與大腸癌發(fā)病率相當(dāng)［5］，甚至超過大腸癌發(fā)病率。Lynch 綜合征約占全部子宮內(nèi)膜癌患者的2%。在本例中，患者及其二姐均合并發(fā)生了結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌。

DNA 錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因發(fā)生種系突變是Lynch綜合征患者發(fā)病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)［6］。導(dǎo)致Lynch綜合征的MMR基因突變通常導(dǎo)致MMR蛋白截短或缺失，在腫瘤的免疫組織化學(xué)檢測(cè)中表現(xiàn)為蛋白染色缺失［7，8］。錯(cuò)配修復(fù)基因的主要功能是糾正DNA復(fù)制時(shí)單個(gè)核苷酸的錯(cuò)誤配對(duì)，其發(fā)生突變引起MSI［9］，DNA復(fù)制不能正常進(jìn)行或遺傳信息發(fā)生錯(cuò)誤傳遞。MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 是最常見發(fā)生突變的四個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因。大約70%的Lynch 綜合征患者是由MSH2 和hMLH1 突變所致，其余30%多由MSH6 和PMS2 突變所致［10］。本例患者雖未做基因檢測(cè)確診為L(zhǎng)ynch 綜合征，但其2017 年乙狀結(jié)腸癌術(shù)后病理（免疫組化）示MSH2 表達(dá)缺陷，2020 年結(jié)腸早癌ESD術(shù)后病理（免疫組化）示MSI免疫組化提示存在MSI。這些特點(diǎn)均符合Lynch 綜合征的病理特征，為高度疑似患者。

Lynch 綜合征大腸癌患者術(shù)后要定期復(fù)查結(jié)腸鏡，以半年至1 年的間隔時(shí)間比較適宜。本例高度可疑Lynch 綜合征的患者，最后一次的手術(shù)是2017年的乙狀結(jié)腸癌手術(shù)，術(shù)后患者每年復(fù)查結(jié)腸鏡，今年為術(shù)后第3年，又發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黏膜早期腺癌，并侵及黏膜下層。因此定期復(fù)查腸鏡對(duì)Lynch 綜合征患者來說，能顯著降低其患病率，提高治愈率。

Lynch 綜合征在臨床中比較罕見，很容易被漏診，對(duì)可疑患者應(yīng)詳細(xì)詢問病史、家族史，對(duì)高度疑似的患者需要進(jìn)行結(jié)腸鏡和全身的檢查。如有條件，可行相應(yīng)的遺傳學(xué)檢測(cè)，確定有無錯(cuò)配修復(fù)基因突變，以進(jìn)一步確診。