朱斌 孟子珅 胡萍萍 關(guān)兵

失匹配負(fù)波(mismatch negativity，MMN)是一種內(nèi)源性事件相關(guān)電位，是一系列重復(fù)出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)刺激中偶爾穿插的偏差刺激所誘發(fā)，主要產(chǎn)生于聽覺皮層，額葉皮層、丘腦和海馬體也參與了這種反應(yīng)[1]。通過測量MMN可以了解中樞聽覺的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，特別是聽覺識別，以及聽覺察知到聽覺分辨和更高形式的各種聽覺相關(guān)過程[2]。 MMN可以反映聽覺中樞對于聲信息異常變化處理情況，并且可以客觀而準(zhǔn)確的評估波幅、頻率等各種聲學(xué)特征的變化，是目前僅有的評估聽覺辨別和聽覺記憶的客觀指標(biāo)，評估受試者的聽覺中樞的功能。MMN測試的優(yōu)點在于不需要受試者的參與，在聽力學(xué)、言語疾病學(xué)、神經(jīng)精神疾病等方面具有廣闊的應(yīng)用前景，但目前各實驗室提取與記錄MMN的方法還存在著許多差異，如：在MMN提取過程中存在信噪比較低、影響因素復(fù)雜，在誘發(fā)模式、影響因素、正常值范圍等方面尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因而限制了其臨床應(yīng)用[3]。目前認(rèn)為MMN有顯著的發(fā)育性變化，兒童后期至青春期MMN的潛伏期才與成年人相似[4]；既往研究中都采取對照研究，缺乏各年齡段的標(biāo)準(zhǔn)值，故有必要進一步研究正常聽力兒童及青年的MMN，以明確其差異性，規(guī)范其潛伏期和振幅的標(biāo)準(zhǔn)值，使MMN測試在臨床實踐中得到有效的實施[5,6]。本研究擬對正常兒童及青年進行MMN測試，探討這兩個年齡段正常聽力者MMN潛伏期和波幅的特點及差異，進一步為MMN的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象及納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①受試者在進行MMN檢測前行純音聽閾(pure tone audiometry,PTA)、聽性腦干反應(yīng)(auditory brainstem response, ABR)檢測，結(jié)果正常者(雙耳各頻率聽閾≤25 dB HL，雙耳ABR閾值均≤35 dB nHL)；②經(jīng)耳鼻喉?？漆t(yī)師檢查排除中耳炎、鼓膜穿孔、耵聹栓塞等；③身體健康，均為右利手，無先天性疾??；④排除精神、神經(jīng)疾病、語言障礙等病史；⑤排除藥物應(yīng)用史及酗酒史。

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者58例(116耳)，其中，正常兒童組29例(58耳)，其中男20例，女9例；年齡7～16歲，中位數(shù)11歲；正常青年組29例(58耳)，其中男20例，女9例；年齡18～34歲，中位數(shù)28歲。所有受試者均獲得其本人或監(jiān)護人的知情同意。

1.2研究方法

1.2.1純音聽閾測試 在本底噪聲小于20 dB A的隔聲屏蔽室，采用丹麥Madsen科麗納Astera的臨床診斷及科研兩用聽力計，按國家標(biāo)準(zhǔn)(GB/T16403-1996)基本方法由專人采用上升法測試250～8 000 Hz氣骨導(dǎo)聽閾，各頻率聽閾≤25 dB HL為正常[7]。

1.2.2聽性腦干反應(yīng)檢測 在本底噪聲小于20 dB A的隔聲屏蔽室，采用丹麥ICS Chartr EP 200聽覺誘發(fā)電位系統(tǒng)，額部發(fā)際前沿正中連接記錄電極，眉弓間連接接地電極，雙側(cè)乳突表面連接參考電極；濾波帶通50～1 500 Hz，極間電阻均小于2.0 kΩ，刺激聲為click聲，刺激頻率21.1次/秒，疊加1 024次，從80 dB nHL刺激聲強開始，以20 dB 遞減，在接近閾值時以5 dB增減以獲得閾值。以可以重復(fù)引出波V的最小刺激強度為ABR閾值，ABR閾值≤35 dB nHL，則為正常[8]。

1.2.3失匹配負(fù)波檢測 在本底噪聲小于20 dB A的隔聲屏蔽室，采用丹麥ICS Chartr EP 200聽覺誘發(fā)電位系統(tǒng)，受試者處于舒適坐位，要求受試者保持清醒狀態(tài)，自行選擇觀看感興趣的無聲視頻以分散注意力，忽略刺激聲，檢測時間15～30 min；額部發(fā)際前沿正中連接記錄電極，眉弓間連接接地電極，雙側(cè)乳突表面連接參考電極，極間電阻均小于2.0 kΩ，刺激方式為oddball靶式，刺激聲為短純音；偏差刺激聲為2 000 Hz，概率為20%，疊加100次；標(biāo)準(zhǔn)刺激為1 000 Hz，概率為80%，疊加400次。刺激聲強度為ABR閾上50 dB；先測試右耳，測試完后休息10分鐘測試左耳。波形判斷：MMN為偏差刺激減去標(biāo)準(zhǔn)刺激所得潛伏期位于100～250 ms的最大差異波[9,10]，記錄MMN的潛伏期及波幅。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，平均值用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，MMN潛伏期及波幅結(jié)果為定量資料，符合正態(tài)分布且經(jīng)方差齊性檢驗符合方差齊性，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組受試者均能正常引出MMN波形，MMN的潛伏期和波幅見表1，可見，兩組間MMN潛伏期和波幅期無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組典型的MMN波型圖見圖1、2。

表1 正常兒童組及正常青年組MMN潛伏期及波幅

圖1 正常兒童MMN(男,7歲,右耳,A-B之間為最大差異波即MMN)

圖2 正常青年MMN(女,18歲,左耳,A-B之間為最大差異波即MMN)

3 討論

在聽力學(xué)研究中，長潛伏期聽覺誘發(fā)電位(auditory long latency response,ALR)可作為認(rèn)知過程的測量指標(biāo)，能記錄與大腦處理相關(guān)的神經(jīng)元激活，依此評估在認(rèn)知處理任務(wù)中激活的大腦區(qū)域功能[11]。MMN是ALR的一種，其刺激方式主要有聽覺、視覺、體感刺激等，聽覺MMN則是在一系列重復(fù)出現(xiàn)的聽覺刺激(即標(biāo)準(zhǔn)刺激)中偶爾穿插的偏差刺激所誘發(fā)，出現(xiàn)于刺激后的100～300 ms，用偏差刺激誘發(fā)的負(fù)波與標(biāo)準(zhǔn)刺激誘發(fā)的負(fù)波相減所得；MMN的出現(xiàn)與受試者是否注意聲音無關(guān)，可用振幅、潛伏期和持續(xù)時間來判斷MMN是否出現(xiàn)。目前認(rèn)為聽覺MMN主要有兩種學(xué)說[12]，一是預(yù)測編碼學(xué)說(理論基礎(chǔ)是聽感覺記憶)：當(dāng)處理一系列標(biāo)準(zhǔn)刺激時，下一個刺激到來與預(yù)測不符時，產(chǎn)生預(yù)測錯誤并記錄下來，故能反映聽感覺記憶這種下意識的中樞活動；另一種學(xué)說即神經(jīng)適應(yīng)學(xué)說，隨標(biāo)準(zhǔn)刺激增加，感受標(biāo)準(zhǔn)刺激的神經(jīng)元由于突觸抑制和橫向抑制作用，其誘發(fā)電位適應(yīng)了，接受變異刺激時，感受變異刺激的神經(jīng)元由于受刺激較少，適應(yīng)作用還未完全體現(xiàn)出來，誘發(fā)電位仍較大，因此導(dǎo)致差異。所以MMN能反映聽覺中樞對聲音刺激改變的自動加工、識別、處理的過程，是目前客觀評價聽覺中樞功能的重要手段。目前認(rèn)為MMN潛伏期代表聽覺通路的功能狀態(tài),反映大腦判斷刺激特征是否發(fā)生改變所需的最短時間，潛伏期縮短可能與言語發(fā)育過程中中樞可塑性及判斷刺激的能力加強有關(guān)，但具體有何深在聯(lián)系尚不清楚[1,10,12,13]。目前對于MMN潛伏期正常值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尤其是兒童及青年人，其潛伏期結(jié)果相似，但具體有無差異，暫無定論。

本研究檢測了聽力正常的兒童及青年MMN潛伏期和波幅的特點及其差異，結(jié)果顯示58例受試者均可正常引出MMN波形，正常兒童MMN平均潛伏期為171.23±26.90 ms，平均波幅為3.46±2.30 μV。Ferreira等[14]對36例5～11歲兒童進行MMN檢測，發(fā)現(xiàn)其右耳MMN平均潛伏期為184.0±43.4 ms，左耳MMN平均潛伏期為182.9±37.9 ms，且5～11歲兒童的MMN潛伏期在不同性別、左右側(cè)之間無明顯差異，其MMN潛伏期的平均值較本組正常聽力兒童延長。MMN的潛伏期反映電生理活動的時間進程，MMN振幅反映認(rèn)知過程中神經(jīng)發(fā)育的程度，分析其潛伏期的差異可能是受試者的年齡分布不同，聽覺通路的成熟情況會影響不同年齡組MMN的潛伏期值。高延等[15]對56例新生兒進行MMN檢查，發(fā)現(xiàn)新生兒MMN較成年人振幅低、 潛伏期延長，其同樣認(rèn)為腦發(fā)育的不同程度可能影響MMN的結(jié)果。人類出生時丘腦及聽覺皮層尚未發(fā)育成熟，丘腦軸突的發(fā)育是從出生后6個月開始，2～5歲才完全發(fā)育成熟；聽覺皮層神經(jīng)軸突在1歲時開始髓鞘化，傳導(dǎo)束軸突的髓鞘化在4～5歲時達(dá)到成人水平，6～12歲時，隨著聽皮層表層神經(jīng)細(xì)胞軸突的成熟，整個聽覺系統(tǒng)的發(fā)育完成，15歲時聽覺系統(tǒng)功能達(dá)到最佳狀態(tài)[16]。聽覺功能在聽覺皮層發(fā)育過程中逐漸變化，MMN的潛伏期在早產(chǎn)兒是380 ms，足月產(chǎn)兒縮短至275 ms，生后3個月為230 ms，隨著年齡的增長MMN潛伏期明顯縮短，兒童后期至青春期MMN的潛伏期才與成年人相似[4]，故推斷MMN結(jié)果與受試者聽覺通路的成熟情況有關(guān)。

本研究中正常青年組平均MMN潛伏期為177.57±26.61 ms，平均波幅為3.96±2.46 μV，與Brossi等[5]研究結(jié)果相符，其發(fā)現(xiàn)聽力正常成年人MMN潛伏期在150.70和184.0 ms之間，振幅在1.435和3.548 μV之間。Schwade等[17]對40例正常成年人的MMN研究中，發(fā)現(xiàn)正常聽力受試者右耳MMN的平均潛伏期為169.4 ms，左耳為175.3 ms，右耳平均振幅為4.6 μV，左耳為4.2 μV，雙耳之間MMN潛伏期和振幅沒有差別，但右利手與左利手受試者之間MMN的潛伏期存在差異。本研究中受試者均為右利手，故可排除左右利手的影響，但并未對左右耳進行區(qū)分，有文獻(xiàn)報道兒童和成人的MMN結(jié)果顯示在雙耳間沒有差異[17,18]。Brossi[5]及Schwade[17]均發(fā)現(xiàn)女性MMN潛伏期較男性縮短，他們認(rèn)為可能是女性對聲音差異更敏感，與其聽覺辨別有關(guān)；但王鴻南等[9]對正常青年男女進行MMN測試發(fā)現(xiàn)，正常青年男女之間MMN波幅與潛伏期均無顯著差異。本研究未比較男女之間MMN的差異，有待進一步擴大樣本量加以研究。

文獻(xiàn)報道無論使用何種刺激和電極位置，MMN潛伏期都在150～300 ms之間[2,9,13,18～21]，振幅均小于5 μV[19]，與本結(jié)果相符；但也有報道認(rèn)為隨著標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激之間的差異程度增加[22]，MMN的振幅也可能增加，故MMN的刺激聲差異程度需要統(tǒng)一規(guī)范。

本研究發(fā)現(xiàn)正常兒童組與正常青年組間MMN潛伏期及波幅均無統(tǒng)計學(xué)差異。但Schwade[17]認(rèn)為兒童的MMN潛伏期較正常成人延長，因為MMN反映聽覺中樞對聲音刺激改變的自動加工、識別、處理的過程，聽覺中樞及聽覺通路的發(fā)育情況可能會對MMN有所影響。相關(guān)文獻(xiàn)也指出，MMN潛伏期和波幅主要決定于聽覺通路的成熟情況[23，24]。本研究中正常聽力兒童和成人間MMN潛伏期和波幅均無差異，分析原因可能為本組兒童受試者的年齡介于7～16歲之間，這個年齡段的兒童聽覺通路已發(fā)育成熟，不影響其MMN的潛伏期和波幅。但中、老年人之間MMN有無差異，目前沒有統(tǒng)一的意見，Buranelli等[6]研究發(fā)現(xiàn)老年人的MMN潛伏期值在148.67～171.0 ms之間，波幅在1.847～2.753 μV之間，成年人和老年人的MMN之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但Ruzzolia對青年人、中年人及老年人的研究表明，隨著年齡增加MMN的波幅呈下降趨勢，因為對聲刺激的辨別能力下降[25]；同樣，景艷等[2]研究發(fā)現(xiàn)老年聽力正常組MMN潛伏期較健康青年志愿者明顯延長。故未來可以選擇不同年齡段的受試者進行MMN測試，以明確不同年齡段人群MMN的特點。

綜上所述，正常聽力兒童、青年均可引出穩(wěn)定的MMN，且兩組間MMN潛伏期和波幅無明顯差異，MMN結(jié)果與兒童受試者聽覺通路的成熟情況有關(guān)。但本研究樣本量較少，且未對性別、左右耳進行分類討論，未來需要擴大樣本量，對不同年齡段、不同性別、不同耳側(cè)的MMN進行研究，以進一步明確不同年齡段人群MMN的特點，為MMN更好的應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)。