宋文慧 李華 程志明 秦凱 睢大筼 于曉風(fēng)

摘要：本研究分別將琥珀酰明膠注射液與咪達(dá)唑侖和順阿曲庫銨組成配伍藥液，進(jìn)行藥物安全性試驗(yàn)。結(jié)果表明：琥珀酰明膠注射液不宜與咪達(dá)唑侖和順阿曲庫銨配伍應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：琥珀酰明膠注射液;咪達(dá)唑侖;順阿曲庫銨

【中圖分類號(hào)】R97???????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A???????????? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）15--01

琥珀酰明膠注射液為血漿代替藥品，為了給臨床醫(yī)生提供臨床用藥支持，我們將琥珀酰明膠注射液與臨床藥物（咪達(dá)唑侖注射液和注射用苯磺順阿曲庫銨）組成配伍藥液，進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)、全身過敏試驗(yàn)、被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)、肌肉刺激性試驗(yàn)和局部血管刺激性試驗(yàn)。

1、受試藥物

琥珀酰明膠注射液，500ml/瓶，長源藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：035P2018122411;注射用苯磺順阿曲庫銨，5mg/支，浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：180501.1，以415ml琥珀酰明膠注射液配制成所需濃度;咪達(dá)唑侖注射液，2ml：10mg，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20190101，以835ml琥珀酰明膠注射液配制成所需濃度。陽性致敏物卵白蛋白，規(guī)格：1g/瓶，由WorthingtonBiochemicalCorporation生產(chǎn)，批號(hào)：P2S13950，用生理鹽水配制為5mg/ml。

天花粉粉末：購于長春市百全中草藥店;4%氫氧化鋁凝膠（500mL/瓶），HEARTBIOLOGICALTECHNOLOGYCO.LTD生產(chǎn)，貨號(hào)：BF040。0.9%氯化鈉注射液，250ml/瓶，辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：1903132823

2、試驗(yàn)動(dòng)物

昆明（KM）小鼠、DunkinHartley雄性豚鼠、健康Wistar大鼠、日本大耳白家兔（CBWR/B），

3.試驗(yàn)方法及結(jié)果

3.1急性毒性試驗(yàn)

取小鼠24只，實(shí)驗(yàn)前禁食12-16h，以20ml/kg尾靜脈注射琥珀酰明膠注射液及其配伍藥液1次，觀察7日，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及死亡。另取60只健康KM小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分成3組，每組20只，第1組為陰性對(duì)照組（給予4%琥珀酰明膠注射液20ml/kg），第2組為琥珀酰明膠注射液與咪達(dá)唑侖配伍（琥珀酰+咪達(dá)唑侖）組，第3組為琥珀酰明膠注射液與順阿曲庫銨配伍（琥珀酰+順阿曲庫銨）組。各組小鼠均尾靜脈注射（20ml/kg）琥珀酰明膠注射液及其配伍藥液1次，觀察15日。結(jié)果：琥珀酰明膠注射液及各配伍藥均未出現(xiàn)急性毒性反應(yīng)。

3.2全身過敏試驗(yàn)

分組：取36只健康豚鼠，雄性，隨機(jī)分成6組，每組6只：

第1組為陰性對(duì)照組（給予4%琥珀酰明膠注射液5ml/kg）;

第2組為陽性對(duì)照組（給予0.5%卵白蛋白10mg/kg）;

第3、4組為+咪達(dá)唑侖低、高劑量組（分別給與配伍藥液5、10ml/kg）;

第5、6組為琥珀酰+順阿曲庫銨低、高劑量組（分別給與配伍藥液5、10ml/kg）。

各組動(dòng)物進(jìn)行過敏試驗(yàn)，詳細(xì)觀察每只動(dòng)物的過敏反應(yīng)癥狀，出現(xiàn)及消失時(shí)間。

結(jié)果：琥珀酰明膠注射液未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，各配伍藥液組動(dòng)物均出現(xiàn)不同程度過敏反應(yīng)癥狀，但無一死亡。

3.3被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)

分組：取體重90～180g大鼠6只，分成6組，每組1只：

第1組為陰性對(duì)照組（給予4%琥珀酰明膠注射液5ml/kg）;

第2組為陽性對(duì)照組（足跖皮下注射5mg/ml天花粉-4%氫氧化鋁凝膠混懸液各0.1ml，共0.4ml）;

第3、4組為琥珀酰+咪達(dá)唑侖低、高劑量組（分別給與配伍藥液5、10ml/kg）;

第5、6組為琥珀酰+順阿曲庫銨低、高劑量組（分別給與配伍藥液5、10ml/kg）。

另取24只健康Wistar大鼠，隨機(jī)分成6組（同上），每組4只。

以上各組按要求進(jìn)行被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)。

結(jié)果：琥珀酰明膠注射液及各配伍組兩個(gè)劑量組均為陰性，表明琥珀酰明膠注射液及各配伍組對(duì)大鼠無被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)。

3.4溶血性試驗(yàn)

以琥珀酰明膠注射液為例：取試管8支編號(hào)，依次加入不同量的供試液、2%紅細(xì)胞混懸液;第6管不加供試品溶液，作為陰性對(duì)照管;第7管不加供試品溶液，用蒸餾水代替0.9%氯化鈉注射液，作為溶血的陽性對(duì)照;第8管不加紅細(xì)胞懸液，作為供試品陰性對(duì)照。將各管輕輕搖勻后，置37℃恒溫水浴中。記錄30min及1、2、3、4、5、6hr的結(jié)果。

注射用苯磺順阿曲庫銨及咪達(dá)唑侖注射液的實(shí)驗(yàn)過程均同琥珀酰明膠注射液。

結(jié)果：琥珀酰明膠注射液及其配伍藥液未見到明顯的溶血現(xiàn)象發(fā)生。

3.5肌肉刺激性試驗(yàn)

取家兔18只，雌雄兼用（雌者無孕），受試藥物組（12只）每日給家兔耳緣靜脈滴注受試藥物（琥珀酰明膠注射液與多巴胺配伍藥液為4.5ml，其余藥液均為22.5ml），對(duì)照組（6只）兔耳滴注等體積4%琥珀酰明膠注射液，每日1次，連續(xù)3日。

結(jié)果：琥珀酰明膠注射液及其與咪達(dá)唑注射液配伍藥液對(duì)注射部位無明顯刺激作用，琥珀酰明膠注射液與注射用苯磺順阿曲庫銨配伍對(duì)注射液部位有明顯刺激作用。

3.6局部血管刺激性試驗(yàn)

取家兔12只，雌雄各半（雌者無孕）。每只家兔左側(cè)后肢用強(qiáng)力碘消毒，將琥珀酰明膠注射液配伍藥液于家兔股四頭肌處注射1ml，右側(cè)對(duì)應(yīng)部位同法注射等容積琥珀酰明膠注射液作為對(duì)照。注射后48h，由耳靜脈注入空氣處死動(dòng)物，解剖取出股四頭肌，觀察變化情況，并換算成相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。而后，用10%的甲醛固定后，送檢病理，顯微鏡下觀察股四頭肌的炎性細(xì)胞浸潤、增生及壞死情況。

結(jié)果：琥珀酰明膠注射液及其與咪達(dá)唑注射液配伍藥液對(duì)局部組織血管無明顯刺激作用，琥珀酰明膠注射液與注射用苯磺順阿曲庫銨配伍對(duì)局部組織血管有明顯刺激作用。

4.討論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示琥珀酰明膠注射液不宜與咪達(dá)唑侖注射液和注射用苯磺順阿曲庫銨配伍應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳奇主編.《中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法》人民衛(wèi)生出版社，P30～31.

[2]中華人民共和國藥政管理局.《中藥新藥研究指南（藥學(xué).藥理學(xué).毒理學(xué)）》

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.《新藥審批辦法（1999）》

基金項(xiàng)目：吉林省科技發(fā)展醫(yī)藥健康專項(xiàng)（20191102015YY）