趙麗霞 王成會(huì) 莫潤(rùn)陽(yáng)

(陜西師范大學(xué),陜西省超聲重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西安 710119)

超順磁性氧化鐵納米粒子與造影劑微泡結(jié)合形成磁性微泡,用于產(chǎn)生多模態(tài)造影劑,以增強(qiáng)醫(yī)學(xué)超聲和磁共振成像.將裝載有納米磁性顆粒的微泡包膜層看作由磁流體膜與磷脂膜組合而成的雙層膜結(jié)構(gòu),同時(shí)考慮磁性納米顆粒體積分?jǐn)?shù)α對(duì)膜密度及黏度的影響,從氣泡動(dòng)力學(xué)基本理論出發(fā),構(gòu)建多層膜結(jié)構(gòu)磁性微泡非線性動(dòng)力學(xué)方程.數(shù)值分析了驅(qū)動(dòng)聲壓和頻率等聲場(chǎng)參數(shù)、顆粒體積分?jǐn)?shù)、膜層厚度以及表面張力等膜殼參數(shù)對(duì)微泡聲動(dòng)力學(xué)行為的影響.結(jié)果表明,當(dāng)磁性顆粒體積分?jǐn)?shù)較小且α ≤ 0.1時(shí),磁性微泡聲響應(yīng)特性與普通包膜微泡相似,微泡的聲頻響應(yīng)與其初始尺寸和驅(qū)動(dòng)壓有關(guān)； 當(dāng)驅(qū)動(dòng)聲場(chǎng)頻率f為磁性微泡共振頻率f0的2倍(f = 2f0)時(shí),微泡振動(dòng)失穩(wěn)臨界聲壓最低； 磁性顆粒的存在抑制了泡的膨脹和收縮但抑制效果非常有限； 磁性微泡外膜層材料的表面張力參數(shù)K及膜層厚度d也會(huì)影響微泡的振動(dòng),當(dāng)表面張力參數(shù)及膜厚取值分別為0.2—0.4 N/m及50—150 nm時(shí),可觀察到氣泡存在不穩(wěn)定振動(dòng)響應(yīng)區(qū).

1 引 言

將超聲造影劑微泡(microbubble,MB)與超順磁性氧化鐵納米粒子(superparamagnetic iron oxide nanoparticles,SPIOs)結(jié)合形成的混合劑-磁性微泡 (magnetic microbubble,MMB)[1],是一個(gè)將對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的新概念[2].MMB兼具M(jìn)B和SPIOs兩者各自特性,可同時(shí)用作超聲造影 (ultrasound imaging,UI)與磁共振成像 (magnetic resonance imaging,MRI)對(duì)比劑.在臨床診斷中,UI與MRI是兩種互補(bǔ)的病理鑒別技術(shù),使用MMB這種多模態(tài)造影劑,單次注射可同時(shí)用于多個(gè)造影增強(qiáng)成像技術(shù),快速獲取UI的組織灌注及MRI的器官結(jié)構(gòu)信息用以對(duì)病情快速診斷.多模態(tài)對(duì)比劑的開發(fā)正成為提供更有價(jià)值的診斷信息和治療方案的重要途徑.另一方面,自Stride等[3]證實(shí)MMBs在磁聲共同作用相比于單獨(dú)應(yīng)用可獲得更高的基因轉(zhuǎn)染率后,將MMBs用于生物發(fā)光標(biāo)記物、核酸治療試劑及藥物遞送的活體和離體實(shí)驗(yàn)也分別取得成功[4,5]； 磁聲組合的磁性微泡血栓溶解[6-8]和癌癥治療[9]等方面近年也取得很好的效果.MMB作為集診斷與治療于一體的新型微泡制劑所展現(xiàn)出的巨大應(yīng)用潛力而成為研究熱點(diǎn).

無(wú)論作造影劑還是輔助治療,MMB在可變壓力場(chǎng)作用下的動(dòng)力學(xué)不僅是其診療應(yīng)用的基礎(chǔ),也是進(jìn)行功能優(yōu)化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及拓展應(yīng)用的前提.MMB生產(chǎn)制備中,MB膜層與SPIOs的結(jié)合一般通過(guò)靜電吸附、化學(xué)鍵連或物理鑲嵌等方式,不同結(jié)合方式形成的包膜結(jié)構(gòu)和物理特性不同.Sciallero等[10]對(duì)SPIOs與外殼共價(jià)連接及被束縛在外殼中兩類MMB的聲特性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)表征,認(rèn)為兩者都是有效的超聲造影劑,但殼結(jié)構(gòu)對(duì)成像過(guò)程中的回聲強(qiáng)度和探測(cè)靈敏度有明顯影響.Gu等[11]對(duì)MMB的諧波響應(yīng)和空化活性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)SonoVue微泡的穩(wěn)定空化閾值和慣性空化閾值與SPIOs濃度為某一定值時(shí)的MMB測(cè)量值相似,表明欲提高M(jìn)MB的診療性能,需對(duì)其殼層如厚度及顆粒體積分?jǐn)?shù)等進(jìn)行合理設(shè)計(jì).Marlies等[12]在對(duì)MMB的聲壓閾值測(cè)試中,發(fā)現(xiàn)其共振曲線隨聲壓增大明顯傾斜,非線性振動(dòng)特性增強(qiáng).這些實(shí)驗(yàn)從不同程度上有助于認(rèn)識(shí)MMB的聲特性,但MMB作為一種新型造影劑,在超聲成像和藥物輸送中的動(dòng)態(tài)特性尤其是非線性振動(dòng)行為仍缺乏全面的了解.

為更好地了解MMB的聲響應(yīng)特性及SPIOs的影響,Mulvana等[13]利用數(shù)值方法在洞察微泡動(dòng)力學(xué)機(jī)制方面的優(yōu)勢(shì),如可提供詳細(xì)、非破壞性且高效的在體或離體很難觀察到的力學(xué)過(guò)程[14-16],假設(shè)MMB膜層為均勻分布有球形磁性納米顆粒的疏水性黏性流體,在Church[17]模型基礎(chǔ)上,發(fā)展了較為簡(jiǎn)單的磁性單層膜微泡動(dòng)力學(xué)理論模型,分析了MMB在聲場(chǎng)中的體振蕩特性,認(rèn)為SPIOs主要影響微泡的諧波響應(yīng).然而,Mulvana等在發(fā)展MMB模型過(guò)程中,僅考慮顆粒介入引起的包膜材料密度的變化.按照磁流體理論,SPIOs不僅改變磁流體密度,同時(shí)還改變了磁流體的黏度及彈性.膜結(jié)構(gòu)和特性是影響泡動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵,隨制備技術(shù)的發(fā)展MMB出現(xiàn)多種結(jié)構(gòu),常見的有SPIOs分散在內(nèi)殼油層內(nèi)、嵌入在脂質(zhì)膜層殼上及非共價(jià)結(jié)合在微泡外表面等[18],因此發(fā)展能夠更為適當(dāng)?shù)孛枋龆鄬幽そY(jié)構(gòu)MMB聲響應(yīng)的數(shù)學(xué)模型,通過(guò)理論方法探討顆粒的存在對(duì)微泡振蕩的影響,MMB在超聲作用下的運(yùn)動(dòng)以及其與普通MB是否存在顯著差異等問(wèn)題不僅有趣且極為重要.

MMB的另一個(gè)重要特性就是因SPIOs的存在具有磁性及磁場(chǎng)響應(yīng).磁聲場(chǎng)同時(shí)存在時(shí),因多場(chǎng)疊加及耦合作用使MMB行為極為復(fù)雜化,為使問(wèn)題簡(jiǎn)化Malvar等[19]采取磁流體力學(xué)方法,將泡的磁場(chǎng)響應(yīng)問(wèn)題轉(zhuǎn)化為磁流體中氣泡動(dòng)力學(xué)來(lái)研究,發(fā)現(xiàn)足夠強(qiáng)的磁場(chǎng)對(duì)氣泡振動(dòng)有一定抑制作用.Mo等[20]也發(fā)現(xiàn)在相同驅(qū)動(dòng)聲場(chǎng)作用下,磁場(chǎng)對(duì)水中泡的振動(dòng)影響很小.因此研究泡的徑向振動(dòng)特性時(shí)可暫時(shí)不考慮磁性以及磁場(chǎng)的影響.

本文目的是在不考慮外磁場(chǎng)條件下,構(gòu)建具有雙層膜結(jié)構(gòu)的MMB動(dòng)力學(xué)理論模型,通過(guò)數(shù)值方法研究其聲響應(yīng)及SPIOs含量對(duì)泡的動(dòng)力學(xué)的影響.在考慮MMB基本結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,建立圖1所示雙層膜模型,同時(shí)考慮磁性顆粒對(duì)流體膜層密度和黏度的影響,構(gòu)建雙層膜磁性微泡動(dòng)力學(xué)方程.使用微擾法對(duì)磁性微泡的動(dòng)力學(xué)方程進(jìn)行一階線性化,并用數(shù)值方法分析驅(qū)動(dòng)聲場(chǎng)參數(shù)、SPIOs體積分?jǐn)?shù)、表面張力和膜層厚度等對(duì)MMB振動(dòng)非線性的影響.

圖1 磁性微泡幾何模型.1-空氣,2-磁流體層,3-磷脂薄層Fig.1.The geometric model of MMBs.1-air,2-magnetic fluid,3-thin layer of phospholipid regardless of thickness.

2 理論模型

圖1所示MMB雙層膜結(jié)構(gòu)模型.氣核1被雙層膜包裹； 內(nèi)層膜2為磁流體層,其基液為疏水性油酸,SPIOs均勻分散其中； 外層膜為疏水性磷脂層,泡外為無(wú)限大液體.假設(shè)磁泡初始內(nèi)、外半徑分別為R10和R20,磁流體膜層2厚度為d,磷脂薄層3厚度很小可忽略,于是微泡膜層厚度即為磁流體層厚度.膜層磁流體和泡外無(wú)限大液體均為不可壓縮牛頓流體,磁流體密度和黏度分別為ρs和ηs,由疏水性油酸基液和所載磁性納米顆粒密度和黏度共同決定,基液密度和黏度分別用ρo和ηo表示.密度為ρnp的SPIOs均勻分散在基液中,為避免顆粒團(tuán)聚需對(duì)其體積分?jǐn)?shù)進(jìn)行控制,參照MMB相關(guān)制備文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[21]估計(jì),α值一般不超過(guò)0.1,此時(shí)顆粒間相互作用可忽略不計(jì).磁流體密度ρs與α間存在關(guān)系ρs= (1—α)ρo+αρnp,ηs滿足 Einstein方程ηs=ηo(1 + 2.5α)[22].無(wú)限大液體的密度和黏度分別為ρl和ηl,磷脂薄層黏度為ηs0,不考慮膜層內(nèi)外質(zhì)量交換,磁泡僅作徑向振動(dòng)且在膨脹、收縮期間始終保持球形.

設(shè)磁流體膜層厚度d?R1,微泡振蕩過(guò)程中d變化很小可視為常量,同時(shí)在振蕩過(guò)程中殼層體積VS始終保持不變,即

則

考慮連續(xù)介質(zhì)動(dòng)力學(xué)方程為[23]

其中ρ,ν,p,σ分別是介質(zhì)密度,質(zhì)點(diǎn)速度,壓強(qiáng),黏性應(yīng)力張量,在球坐標(biāo)系下,只考慮徑向振動(dòng),此時(shí)速度vr=v,vθ=vφ= 0,故徑向動(dòng)力學(xué)分量式為

式中,σrr,σθθ,σφφ分別是黏性應(yīng)力張量在球坐標(biāo)系下的徑向、切向及φ角方向分量.

對(duì)于不可壓縮黏性流體,其黏性應(yīng)力張量滿足如下關(guān)系[24]：

則不可壓縮黏性流體的徑向黏性應(yīng)力張量可表示為

將(6)式代入(4)式得

由邊界處壓力的平衡條件,在邊界r=R1處,作用在內(nèi)表面膜層一側(cè)的壓力為

由于泡內(nèi)氣體壓力等于包膜層一側(cè)的壓力,得到邊界條件：

在r=R2處,因包膜層外包裹一層不計(jì)厚度的磷脂分子薄層,磷脂分子數(shù)對(duì)R2處外表面的影響包含兩部分,分別為引起外側(cè)膜層黏性及表面張力的影響,具體定量關(guān)系如下[13]：

ηs0和K分別為引起邊界R2處表面黏性項(xiàng)和表面張力項(xiàng)變化的比例常數(shù),同理由膜層內(nèi)外壓力相等的條件可以得到邊界條件：

其中PG(R1,t)=PG0(R10/R1)3γ,PG(R1,t)是內(nèi)部氣體壓力,PG0是泡內(nèi)初始平衡氣壓；P0是外界靜壓；σ1和σ2分別為內(nèi)外表面張力系數(shù)；γ為氣體多方指數(shù)；PS(R1,t),PS(R2,t)分別是R1,R2處膜層側(cè)的壓力；σS,rr,σL,rr分別為包膜內(nèi)、外流體黏性應(yīng)力分量.

結(jié)合邊界條件,對(duì)(7)式從R1到∞積分得：

式中,

其中PG0=P0+ 2σ1/R10+ 2σ2/R20,P∞=P0+Pd(t) =P0+Pasin(2πft),Pa是聲壓幅值,f是驅(qū)動(dòng)頻率.

于是,MMB動(dòng)力學(xué)方程可表示為

將(15)式進(jìn)行線性化近似,此時(shí)微泡內(nèi)、外半徑可表示成如下關(guān)系：

式中,|ξ|?R10.將 (16)式代入 (15)式得

(17)式即為小振幅驅(qū)動(dòng)聲場(chǎng)下、線性化后的MMB動(dòng)力學(xué)方程.其中δ表示振動(dòng)系統(tǒng)阻尼系數(shù),ω0為固有圓頻率.從它們各自的表達(dá)式可以間接看出,磁性顆粒的存在增大了振動(dòng)系統(tǒng)的阻尼,降低了微泡的固有頻率f0(f0=ω0/2π).

從(15)式和(17)式可看出,在周期性外聲場(chǎng)驅(qū)動(dòng)下的磁性微泡,其振動(dòng)特性不僅受聲場(chǎng)參數(shù)包括聲壓幅值Pa和驅(qū)動(dòng)頻率f的影響,還與微泡本身參數(shù)有關(guān),包括微泡初始半徑R20、包膜層上磁性顆粒的體積分?jǐn)?shù)和膜層材料等.由ω0表達(dá)式可以看出,初始半徑相同的磁性微泡,α引起的膜層密度及黏度變化、K值及膜層厚度d共同決定磁性泡的固有頻率.磁性顆粒的結(jié)合增大了膜的密度和黏度,因而導(dǎo)致磁性微泡的共振頻率下降.同時(shí),磁性微泡膜殼黏彈性一定程度增加了振動(dòng)阻尼,也會(huì)對(duì)磁性泡振動(dòng)系統(tǒng)特性產(chǎn)生影響,所以有必要去分析聲場(chǎng)條件及微泡自身參數(shù)對(duì)微泡振動(dòng)的影響.

3 數(shù)值分析與討論

以水為工作介質(zhì),利用龍格-庫(kù)塔法求解磁性微泡動(dòng)力學(xué)方程.微泡振動(dòng)非線性方程的解在經(jīng)過(guò)初始的暫態(tài)過(guò)程達(dá)到穩(wěn)定,采用分岔圖、振動(dòng)相圖、功率譜圖及龐加萊截面圖描述聲場(chǎng)中磁性微泡振動(dòng)特性.數(shù)值分析中所涉及的基本參數(shù)為：σ1= 0.04 N/m,σ2= 0.005 N/m,γ= 4/3,ρl=103kg/m3,ρnp= 5.1 × 103kg/m3,ρo= 0.7 ×103kg/m3,P0= 105Pa,ηl= 10—3Pa·s,ηo= 8 ×10—3Pa·s,ηs0= 4.5 × 10—9kg/s.

3.1 聲場(chǎng)參數(shù)響應(yīng)

超聲診療應(yīng)用中驅(qū)動(dòng)聲壓是重要控制參數(shù)之一.通過(guò)MMB在大范圍聲壓幅值內(nèi)所表現(xiàn)出的混沌運(yùn)動(dòng)及非線性運(yùn)動(dòng)以及所引起的諧波成分,能更多更全面了解其聲響應(yīng)特性.控制MMB基本結(jié)構(gòu)參數(shù)d= 100 nm,α= 0.1,K= 0.3 N/m 保持不變,分析驅(qū)動(dòng)聲壓幅值從0—500 kPa連續(xù)變化,R20= 5 μm (f0= 0.85 MHz)微泡分別在f0/2,f0,2f0聲頻激勵(lì)下,微泡R2/R20隨驅(qū)動(dòng)壓Pa變化規(guī)律,結(jié)果見圖2(a)—(c).隨著驅(qū)動(dòng)壓幅值增加,微泡振動(dòng)由周期1過(guò)渡到周期2、再進(jìn)入周期4,隨后進(jìn)入混沌,也就是說(shuō)微泡經(jīng)由倍周期分岔發(fā)展為混沌運(yùn)動(dòng).對(duì)比圖2(a)、圖2(b)及圖2(c)發(fā)現(xiàn),倍周期分岔所對(duì)應(yīng)的臨界聲壓隨驅(qū)動(dòng)聲頻率變化有所不同,f=f0時(shí)最大而f= 2f0時(shí)最小.另外,f=f0/2 時(shí)聲壓閾值介于f=f0和f= 2f0兩者之間,但此時(shí)微泡混沌響應(yīng)最為強(qiáng)烈且在混沌區(qū)域微泡振幅急劇增大.

微泡作為一個(gè)非線性受迫振動(dòng)系統(tǒng),當(dāng)驅(qū)動(dòng)聲壓連續(xù)變化到某個(gè)臨界值時(shí)系統(tǒng)出現(xiàn)分岔,振動(dòng)圖出現(xiàn)分岔意味著系統(tǒng)全局性態(tài)突變、展示出非線性特性,該臨界聲壓可能與磁性微泡的空化閾值相關(guān).f=f0時(shí)穩(wěn)定振蕩區(qū)域最寬,f=f0/2 更容易發(fā)生混沌,f= 2f0發(fā)生振動(dòng)失穩(wěn)臨界聲壓最低但混沌臨界壓最大,普通微泡在2f0驅(qū)動(dòng)下具有最小的次諧波閾值的結(jié)論已得證實(shí)[25],可見磁性微泡有與一般包膜泡相似的聲壓響應(yīng)規(guī)律.

對(duì)任意一個(gè)非線性振動(dòng)系統(tǒng),超諧波響應(yīng)總是或多或少存在,而次諧波行為僅在驅(qū)動(dòng)壓超過(guò)某閾值時(shí)才存在,因此次諧波分量出現(xiàn)被認(rèn)為空化發(fā)生的重要標(biāo)志[11],為此,通過(guò)功率譜和龐加萊截面分析上述微泡在共振激勵(lì)下的運(yùn)動(dòng)細(xì)節(jié),當(dāng)Pa分別取 100,255 和 350 kPa 時(shí)結(jié)果分別對(duì)應(yīng)圖3(a)—(c)和圖3(d)—(f).對(duì)比功率譜發(fā)現(xiàn),從開始僅有f0和 2f0兩個(gè)分立譜 (圖3(a)),到Pa= 255 kPa 時(shí)除了f0和2f0又增添了f0/2及其他諧波成分(圖3(b)),最后Pa= 350 kPa 時(shí)又出現(xiàn)新的f0/5,2f0/5 等多個(gè)分諧波成分(圖3(c)).隨著驅(qū)動(dòng)壓增大分諧波成分增多,對(duì)應(yīng)龐加萊截面圖上的離散點(diǎn)也從1到2再到有限個(gè)點(diǎn)集.功率譜圖和龐加萊截面聯(lián)合判定,微泡從開始的穩(wěn)定周期振蕩到不穩(wěn)定周期振蕩、最后進(jìn)入到混沌運(yùn)動(dòng).Pa= 255 kPa 時(shí)f0/2 的出現(xiàn)表明此時(shí)可能發(fā)生不穩(wěn)定空化； 隨著聲壓的繼續(xù)增大、更多無(wú)規(guī)律分布的頻率成分出現(xiàn),在龐加萊截面表現(xiàn)為一定層次結(jié)構(gòu)有限點(diǎn)密集分布,運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)混沌特性.Sciallero 等[10]實(shí)驗(yàn)表明：MMB線性振蕩區(qū)間為50—100 kPa,非線性區(qū)域?yàn)?120—450 kPa,與本文理論預(yù)測(cè)結(jié)果一致.微泡診療應(yīng)用中可根據(jù)需求設(shè)置聲參數(shù),實(shí)現(xiàn)在輸運(yùn)過(guò)程中微泡處于穩(wěn)態(tài)振動(dòng)以輔助超聲診斷,或在微泡到達(dá)目標(biāo)位置后調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)聲波壓力促使微泡處于混沌態(tài)促進(jìn)載藥體釋放或治療.

圖2 聲壓響應(yīng)分岔圖 (R20 = 5 μm) (a) f = f0/2； (b) f = f0； (c) f = 2f0Fig.2.Bifurcation diagram of an MMB with pressure amplitude for R20 =5 μm： (a) f = f0/2； (b) f = f0； (c) f = 2f0.

圖3 基頻激勵(lì)時(shí) MMB 頻譜圖 ((a)—(c))和龐加萊截面圖 ((d)—(f)) (R20 = 5 μm) (a),(d) Pa = 100 kPa； (b),(e) Pa =255 kPa； (c),(f) Pa = 350 kPaFig.3.Spectra diagram and Poincaré cross-section of an MMB at f = f0 (R20 = 5 μm)： (a),(d) Pa = 100 kPa； (b),(e) Pa =255 kPa； (c),(f) Pa = 350 kPa.

微泡大小是其診療應(yīng)用的關(guān)鍵參數(shù)之一.驅(qū)動(dòng)壓一定且Pa= 150 kPa 時(shí),初始半徑分別為 3,4及5 μm磁性微泡(其本征頻率依次為1.60,1.11及0.85 MHz)頻響曲線見圖4(a)—(c).在低于微泡共振頻率的低頻區(qū)存在不穩(wěn)定頻響區(qū),此時(shí)驅(qū)動(dòng)聲波頻率的微小變化將引起R2/R20的跳躍,跳躍的幅度一定程度上反映微泡振動(dòng)過(guò)程中能量轉(zhuǎn)換能力的強(qiáng)弱,是振動(dòng)非線性及諧波共振疊加的綜合體現(xiàn).特別地,當(dāng)R20= 5 μm 時(shí)沿著頻率增大方向,微泡從混沌經(jīng)倍周期最后進(jìn)入穩(wěn)定周期1運(yùn)動(dòng),呈現(xiàn)倒分岔特性(圖4(c)),表明微泡混沌運(yùn)動(dòng)發(fā)生在低頻區(qū)域,在該區(qū)域選擇聲頻率參數(shù)可提高超聲治療效果.對(duì)比圖4(a)、圖4(b)及圖4(c)發(fā)現(xiàn),隨初始半徑增大,跳躍點(diǎn)增多且跳躍幅度增大、振動(dòng)非線性更為強(qiáng)烈,一般磁性微泡的尺寸都在5 μm以下[26]； 對(duì)初始尺寸一定的微泡可通過(guò)控制聲波頻率使其做穩(wěn)定周期振動(dòng)或混沌運(yùn)動(dòng).

圖4 不同尺寸 MMB 頻響曲線 (Pa = 150 kPa) (a) R20 = 3 μm； (b) R20 = 4 μm； (c) R20 = 5 μmFig.4.Bifurcation diagrams of an MMB with driving frequency as the control parameter at Pa = 150 kPa： (a) R20 = 3 μm； (b) R20 =4 μm； (c) R20 = 5 μm.

圖5 混沌態(tài)微泡振動(dòng)相圖 (Pa = 150 kPa,R20 = 5 μm) (a) f = 350 kHz； (b) f = 381 kHz； (c) f = 550 kHzFig.5.MMB phase diagram in chaotic motion (Pa = 150 kPa,R20 = 5 μm)： (a) f = 350 kHz； (b) f = 381 kHz； (c) f = 550 kHz.

值得注意的是,圖4(c)所展示出的微泡在驅(qū)動(dòng)壓一定條件下的倒分岔頻率響應(yīng)特性,與圖2所展示的在固定聲波頻率時(shí)響應(yīng)是截然不同的,表明磁性微泡對(duì)驅(qū)動(dòng)頻率響應(yīng)具有復(fù)雜性.經(jīng)對(duì)圖4(c)混沌區(qū)觀察發(fā)現(xiàn),該區(qū)域呈現(xiàn)出一定準(zhǔn)周期性且每個(gè)周期的局部似乎都有與整體相似的倒分岔結(jié)構(gòu).若局部與整體有自相似結(jié)構(gòu),則表明混沌區(qū)是無(wú)限多個(gè)倍周期分岔的結(jié)果[27].為進(jìn)一步考察微泡頻率響應(yīng)的細(xì)節(jié),在圖4(c)中令f在一個(gè)小范圍取值如取f分別為 350,381 及 550 kHz,圖5(a)—(c)給出所相應(yīng)的振動(dòng)相圖.當(dāng)f= 350 kHz 時(shí),相圖上存在無(wú)數(shù)條相軌跡且這些軌跡疏密不均勻,奇點(diǎn)數(shù)目(速度、加速度均為零的點(diǎn))眾多,表現(xiàn)出強(qiáng)烈的混沌運(yùn)動(dòng)特性 (圖5(a))； 當(dāng)f=381 kHz 時(shí),奇點(diǎn)數(shù)目迅速減少,極限環(huán)中出現(xiàn)近鄰軌跡跳躍現(xiàn)象,其原因主要應(yīng)歸于微泡倍周期振動(dòng)的非線性(圖5(b))； 當(dāng)f= 550 kHz 時(shí),微泡相軌跡是一曲線環(huán)僅有2個(gè)奇點(diǎn)(圖5(c)),此時(shí)微泡做線性等幅振動(dòng).可見,驅(qū)動(dòng)頻率在一個(gè)非常小的變化范圍,微泡的運(yùn)動(dòng)也是從混沌按倍周期分岔途徑、向單極限環(huán)過(guò)渡的過(guò)程,呈現(xiàn)出與整體相似的倒分岔特性,證實(shí)混沌區(qū)是無(wú)限多個(gè)倍周期分岔的結(jié)果.

3.2 顆粒體積分?jǐn)?shù) α 的影響

前面討論了裝載有確定體積分?jǐn)?shù)磁性顆粒(α=0.1)微泡的振動(dòng)特性,另一個(gè)更為有興趣的問(wèn)題是,SPIOs的數(shù)量如何影響微泡的振動(dòng)行為,同樣聲場(chǎng)條件下載磁和無(wú)磁微泡振動(dòng)特性的差別.以磁性納米顆粒體積分?jǐn)?shù)α= 0作為參照組進(jìn)行對(duì)比,分析微泡 (R20= 5 μm,d= 100 nm,K= 0.3 N/m)在Pa= 150 kPa,f= 500 kHz 時(shí)對(duì)α的響應(yīng),結(jié)果見圖6所示.圖6中兩條黑色實(shí)線代表微泡做周期2運(yùn)動(dòng),線條附近的點(diǎn)代表在特定頻率下微泡振動(dòng)出現(xiàn)小的擾動(dòng).從兩條線的變化趨勢(shì)看,R2/R20在α= 0時(shí)有最大值,隨著α增加R2/R20線性的緩慢的下降,表明顆粒的存在一定程度上抑制了泡的振動(dòng),但這種影響總體來(lái)看比較小.另外,在α的一些離散取值點(diǎn)R2/R20出現(xiàn)波動(dòng)且α較大處波動(dòng)稍顯密集,可能與微泡振動(dòng)的隨機(jī)不穩(wěn)定性有關(guān).

3.3 K值的影響

與磷脂膜張力相關(guān)的常數(shù)K的取值取決于膜層材料特性,(15)式中雖未考慮磷脂薄層厚度,但卻考慮了其所引起的外表面張力變化的影響并通過(guò)控制K值體現(xiàn).圖7 顯示Pa= 150 kPa,f= 350 kHz,K在 0—2 N/m 范圍內(nèi)變化時(shí)R2/R20響應(yīng)分岔圖.K在 0.2—0.4 N/m之間磁性微泡存在一個(gè)不穩(wěn)定響應(yīng)區(qū),大于0.4 N/m或小于0.2 N/m其影響較小.對(duì)油基磁流體為內(nèi)膜層的磁性微泡,可通過(guò)選擇合適的外膜層材料控制其聲響應(yīng).

圖6 α 對(duì) R2/R20 的影響Fig.6.R2/R20 responses to α.

圖7 K 值響應(yīng)Fig.7.MMB responses to K.

3.4 膜層厚度的影響

微泡膜層厚度也會(huì)對(duì)其振動(dòng)產(chǎn)生影響,圖8給出f= 350 kHz,Pa= 150 kPa,R20= 5 μm,α=0.1,K= 0.3 N/m 時(shí)微 泡 的R2/R20—d變化 規(guī)律.當(dāng)d在17 nm以下時(shí)泡做穩(wěn)定的周期1振蕩,隨著d逐漸增大振蕩失穩(wěn)進(jìn)入混沌運(yùn)動(dòng),在300 nm附近通過(guò)倍周期分岔返回穩(wěn)定周期運(yùn)動(dòng),可見膜層厚度在50—150 nm附近有利于微泡的諧波響應(yīng).

圖8 膜厚響應(yīng)Fig.8.MMB responses to film thickness.

4 結(jié) 論

磁性微泡聲響應(yīng)是進(jìn)行微泡功能設(shè)計(jì)、制備組裝及超聲成像的基礎(chǔ),以磷脂層為外膜、裝載有超順磁性納米顆粒的磁流體為內(nèi)膜,構(gòu)建了一種新型雙膜層磁性微泡動(dòng)力學(xué)理論模型.通過(guò)數(shù)值方法探究了聲場(chǎng)參數(shù)(壓力和頻率)、磁性納米顆粒體積分?jǐn)?shù)及膜層參數(shù)(厚度、材料特性)等對(duì)微泡振動(dòng)的影響.得到以下結(jié)論： 1) 磁性顆粒的體積分?jǐn)?shù)不超過(guò)0.1時(shí),磁性微泡與一般包膜泡具有相似的聲特性,2f0驅(qū)動(dòng)下具有最小的諧波閾值,對(duì)驅(qū)動(dòng)聲波頻率的響應(yīng)與微泡初始尺寸和驅(qū)動(dòng)壓有關(guān)； 2) 磁性顆粒的存在抑制了微泡的膨脹和收縮,但這種抑制作用非常弱； 3) MMB外膜層材料表面張力參數(shù)K及膜層厚度d也會(huì)影響應(yīng)泡的行為,K在0.2—0.4 N/m、磁性微泡膜層厚度在50—150 nm附近有利于諧波響應(yīng).以上結(jié)論可為功能化磁性微泡的設(shè)計(jì)和診療應(yīng)用提供有益支持和參考,同時(shí)該理論模型還可用于磁性微泡空化閾值及諧頻響應(yīng)預(yù)測(cè).本研究主要關(guān)注單個(gè)MMB對(duì)時(shí)間尺度在(～1—10 μs)附近超聲的響應(yīng)動(dòng)力學(xué),理論模型忽略了液體流動(dòng)時(shí)泡的平移及聲輻射力,同時(shí)假設(shè)沒(méi)有外磁場(chǎng)作用,然而在發(fā)展基于磁性微泡的治療方案中,在聲場(chǎng)和磁場(chǎng)共同作用下磁性微泡可同時(shí)保持磁性和聲學(xué)特性,而磁場(chǎng)作用下對(duì)磁流體膜層產(chǎn)生磁壓縮,定量分析磁場(chǎng)對(duì)MMB的振動(dòng)行為正是我們目前正在進(jìn)行的工作,后續(xù)將對(duì)其進(jìn)行更詳細(xì)的討論.