吳定勇

(江西省上饒愛爾眼科醫(yī)院 眼底病科, 江西 上饒, 334000)

糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，組織、神經(jīng)和血管微循環(huán)的變化將導致視覺功能障礙的發(fā)生。約30%的糖尿病患者合并有糖尿病視網(wǎng)膜病變，其中糖尿病性黃斑水腫(DME)是導致患者視力損害的常見原因[1-2]。DME的確切發(fā)病機制目前尚未闡明，相關(guān)研究[3]顯示，由高血糖和一系列炎癥過程引起的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平上調(diào)可導致視網(wǎng)膜組織的損傷。VEGF和各種炎性細胞因子之間的復雜的相互作用被認為在糖尿病視網(wǎng)膜病變和DME的發(fā)展中起重要作用。VEGF會影響視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的正常連接，損害血-視網(wǎng)膜屏障，并引起黃斑積液，因此VEGF抑制劑可被用作DME的治療藥物[4]。本研究觀察了抗VEGF治療DME的效果和對血清一氧化氮合酶(NOS)、VEGF、白細胞介素-6(IL-6)及鼻側(cè)睫狀后動脈血流動力學參數(shù)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月在本院治療的DME患者98例(122眼)作為研究對象，其中男56例(70眼)，女42例(52眼)，年齡40～70歲，平均(58.80±9.22)歲，糖尿病病程6～22年，平均(13.30±3.10)年。納入標準: ① 符合《眼科學》中的DME診斷標準，且經(jīng)眼底熒光素血管造影(FFA)、光學相干斷層掃描(OCT)等檢查確診者; ② 在本院接受抗VEGF治療者; ③ 入院前未接受過相關(guān)治療者; ④ 患者及家屬對本研究知情同意。排除標準: ① 有白內(nèi)障、青光眼等其他眼部疾病者; ② 有玻璃體切除史者; ③ 合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病等嚴重基礎(chǔ)性疾病患者。

1.2 方法

所有患者在術(shù)前1個月內(nèi)接受黃斑頻域OCT檢查，由同一醫(yī)師評估視網(wǎng)膜外叢狀層的連續(xù)性，并計數(shù)外叢狀層的連續(xù)性。常規(guī)檢查患者視力、眼壓和眼底情況，于患者顳下距角膜緣3.5 mm處進針，注射0.05 mL雷珠單抗，每個月注射1次，連續(xù)治療3次。治療結(jié)束后6個月，再次進行黃斑頻域OCT檢查，并常規(guī)進行視力、眼壓和眼底檢查。

1.3 觀察指標

① 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度[5]: 治療前后，在暗室條件下使用TOPCON生產(chǎn)的3D-OCT儀器檢測患者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。掃描時，患者注視鏡片中的注視點，以中央凹為中心水平掃描，掃描直徑為6 mm, 使用光學相干斷層掃描軟件分析結(jié)果，獲取黃斑地形圖和黃斑中心區(qū)域。測量1 mm直徑區(qū)域的平均視網(wǎng)膜厚度，中央凹厚度為手動測量。OCT檢查確定黃斑水腫的標準為黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層增厚，黃斑的中央凹形式消失。② 治療效果: 治療后6個月，經(jīng)OCT檢查，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度較治療前降低≥50 μm為治療敏感，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度降低<50 μm或增加為治療不敏感。③ 鼻側(cè)睫狀后動脈血流動力學參數(shù)[6]: 治療前后，囑患者取仰臥位，輕輕閉合眼睛，涂藕合劑，探頭不加壓，采用彩色多普勒超聲在眼瞼掃描眼球。球后3～5 mm視神經(jīng)暗區(qū)兩側(cè)可檢測到睫狀后動脈，觀察收縮期血流峰值速度(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)。④ 血清NOS、VEGF、IL-6水平: 治療前后分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測患者血清NOS、VEGF、IL-6水平[7-8], ELISA試劑盒購自南京建成生物工程研究所。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

治療后, 56例(72眼)患者治療敏感(納入敏感組), 42例(50眼)患者治療不敏感(納入對照組)。2組性別、年齡、糖尿病病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性中斷情況比較

敏感組視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性中斷率為9.72%(7/72), 低于對照組的72.00%(36/50), 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 治療前后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較

治療后, 2組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均小于治療前，且敏感組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組治療前后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較 μm

2.4 治療前后鼻側(cè)睫狀后動脈血流動力學參數(shù)比較

治療后, 2組PSV、EDV均高于治療前，且敏感組PSV、EDV高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表3。

2.5 治療前后血清NOS、VEGF和IL-6水平比較

治療后, 2組NOS水平高于治療前, VEGF、IL-6水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 治療后，敏感組NOS水平高于對照組, VEGF、IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表4。

3 討 論

DME的具體發(fā)病機制尚未闡明，目前臨床公認DME是由VEGF介導的血-視網(wǎng)膜屏障的破壞而引發(fā)?？筕EGF治療是DME的首選治療方法，但有些患者對雷珠單抗不敏感，使用后在短時間內(nèi)還會存在黃斑水腫，而且抗VEGF治療需一直反復進行，加重了患者的身心痛苦和經(jīng)濟負擔，此外還會引起眼內(nèi)炎、葡萄膜炎和外傷性白內(nèi)障等并發(fā)癥[9]。以往研究[10]發(fā)現(xiàn)，黃斑中心凹的厚度或黃斑中央凹水腫的大小與視力預后無關(guān)，因此臨床不能僅根據(jù)視網(wǎng)膜厚度和視網(wǎng)膜狀況對患者預后視力進行評估。本研究顯示，敏感組的視網(wǎng)膜外叢狀層連續(xù)性中斷率顯著低于對照組，表明視網(wǎng)膜外叢狀層的連續(xù)性可在一定程度上預測視力預后。因此，視網(wǎng)膜神經(jīng)叢的連續(xù)性可作為預測抗VEGF治療效果的指標，由此篩選出對抗VEGF治療不太敏感的人群，避免患者的經(jīng)濟損失和醫(yī)療資源的浪費。

表3 2組治療前后鼻側(cè)睫狀后動脈血流動力學參數(shù)比較 cm/s

n為眼數(shù)。PSV: 收縮期血流峰值速度; EDV: 舒張末期血流速度。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表4 2組治療前后血清NOS、VEGF和IL-6水平比較

黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度與組織代謝密切相關(guān)，黃斑是眼底代謝最豐富的區(qū)域，中央凹是錐體濃度最高的區(qū)域，因此黃斑中心凹區(qū)域的脈絡(luò)膜最厚[11]。隨著病情的惡化，脈絡(luò)膜厚度減小，脈絡(luò)膜血流量和灌注壓力的降低可導致脈絡(luò)膜變薄。由此提示, DME的發(fā)病機制可能是視網(wǎng)膜循環(huán)的變化導致視網(wǎng)膜厚度增加。本研究中，敏感組治療后的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度顯著小于對照組。分析原因，敏感組患者對抗VEGF治療敏感，而抗VEGF藥物可以降低VEGF在眼內(nèi)的濃度，改善視網(wǎng)膜血管收縮情況，抑制新生血管生成，從而減小黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。

NOS是一氧化氮(NO)合成過程中的一種關(guān)鍵酶，能夠使血管舒張，避免血管平滑肌細胞進行不正常的遷移，改善眼底血液循環(huán)，對血管內(nèi)皮細胞有很好的保護作用[12]。IL-6是一種多功能炎性細胞因子，可影響各種細胞的生長和分化或基因表達。姬明利等[13]認為，IL-6水平與DME嚴重程度具有一定關(guān)系。VEGF可特異性作用于血管內(nèi)皮細胞上的VEGF受體，影響視網(wǎng)膜微血管，使其通透性發(fā)生改變，導致視網(wǎng)膜出血與水腫等[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，敏感組的NOS水平高于對照組，而VEGF、IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。分析原因，抗VEGF治療可維持患者視網(wǎng)膜中的正常血液循環(huán)，改善缺血情況，減少VEGF受體的產(chǎn)生，并使外部血液及能量到達絡(luò)脈，促進血液循環(huán)，有效抑制炎癥細胞的生成，降低血管內(nèi)皮通透性，從而抑制血清IL-6的產(chǎn)生?？筕EGF治療還可促進患者血管舒張，使血管壁免受白細胞和血小板的侵害，減少血管平滑肌細胞的生長與遷移，改善血清NOS活性。

脈絡(luò)膜位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間，富含血管和色素細胞，其主要功能是為視網(wǎng)膜外層和玻璃體提供營養(yǎng)。本研究結(jié)果顯示，敏感組治療后的PSV、EDV均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。相關(guān)研究[15-16]表明，血流量的變化對視網(wǎng)膜光感受器有很大影響，而視網(wǎng)膜血管屏障損傷和血流動力學變化是糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要原因。本研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療除對視網(wǎng)膜與鼻側(cè)睫狀后動脈血流動力學參數(shù)有明顯作用外，還會影響機體炎癥反應過程，這一結(jié)論可為DME的臨床用藥提供指導依據(jù)。但本研究樣本數(shù)較少，實驗結(jié)果可能存在偏倚，今后還需加大樣本量開展更深入的研究。

綜上所述，抗VEGF治療DME有一定效果，治療敏感者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、鼻側(cè)睫狀后動脈血流動力學參數(shù)和血清NOS、VEGF及IL-6水平明顯優(yōu)于治療不敏感者。