王慧，楊繼紅，杜俊杰，劉穎

(北京醫(yī)院腎內科 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 100730)

IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎[1]，臨床表現多樣，從無癥狀的鏡下血尿到持續(xù)蛋白尿和腎功能迅速惡化[2]，50%的IgA腎病患者可能在30年之內發(fā)展至終末期腎病[3]。目前的治療一般是根據蛋白尿水平，腎功能等制定治療方案。對于24h尿蛋白≥1 g/24h的IgA腎病患者建議使用糖皮質激素治療，糖皮質激素存在一定的副作用，在減量過程中容易出現病情反復。雷公藤多苷是一種中成藥，具有抗炎和免疫抑制作用，也能夠降低尿蛋白。有研究指出雷公藤多苷能夠減少糖皮質激素在減量過程中病情反復[4]。本文對雷公藤多苷聯合糖皮質激素治療和單獨使用雷公藤多苷或糖皮質激素治療IgA腎病的療效及安全性進行Meta分析，為臨床治療IgA腎病提供新的指導性建議。

1 方法

1.1 文獻檢索 本研究于2020年3月搜索了中英文數據庫，包括pubmed，Cocharane Library，Medline，維普數據庫，中國知網和萬方數據庫。英文數據庫搜索公式是(“IgA Nephropathy” and “Tripterygium”)，中文搜索公式(“IgA腎病”and“雷公藤”and“激素”)。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)隨機對照研究；(2)腎穿刺病理診斷“IgA腎病”；(3)每項研究納入的患者的24h尿蛋白≥1 g/24h；(4)試驗組的干預措施是雷公藤多苷聯合糖皮質激素治療。排除標準：(1)綜述、會議類文章；(2)非隨機對照研究；(3)試驗組的干預不滿足納入標準；(4)重復的文獻及數據；(5)研究對象年齡<16歲。

1.3 數據提取和質量評估 數據的提取和文獻質量評估由兩名研究人員獨立進行，出現不同意見時由第3名研究者進行判定。提取的主要指標包括24h尿蛋白、血肌酐、尿紅細胞和不良反應。文獻的質量評估是通過Review Manager 5.3軟件進行分析。

1.4 數據分析 數據統(tǒng)計分析是利用Review Manager 5.3和Stata 14.0軟件進行。分類變量數據采用相對危險度(RR)和95%置信區(qū)間(CI)。連續(xù)性變量采用均數差(MD)。每項分析均采用I2檢驗進行異質性檢驗,無異質性使用固定效應模型，存在異質性使用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻特征 文獻庫中共搜索出1 184篇文獻，排除非隨機對照研究、不滿足納入標準、重復文獻及重復數據等，最終納入9篇研究(n=733)。所有文獻均指出基線均衡，具有可比性。文獻特征見表1。

2.2 質量評估 文獻質量評估通過Review Manager 5.3系統(tǒng)評價干預的Cochrane手冊。所有研究均提到隨機其中4項研究說明了隨機的具體方法，文獻質量中等，不存在高風險偏倚。

2.3 數據分析

2.3.1 24h尿蛋白 聯合治療降低24h尿蛋白優(yōu)于單藥治療，結果顯示[MD=-0.45，95%CI:-0.50～-0.40，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義。總異質性結果I2=14%，具有輕度異質性，選擇隨機效應模型處理。見圖1。

2.3.2 血肌酐 聯合治療組的血肌酐低于單藥治療組，結果顯示[MD=-14.79，95%CI：-18.18～-11.36，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義?？偖愘|性結果I2=47%，具有中等異質性，選擇隨機效應模型。進行亞組分析異質性的來源可能是隨訪時間，見圖2。

2.3.3 尿紅細胞 聯合治療組的尿紅細胞數低于單藥治療組[MD=-21.56，95%CI：-33.49～-9.63，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義。總異質性分析結果I2=0%，不存在異質性。見圖3。

表1 納入的9篇文獻特征表

圖1 聯合治療與單藥治療改善24h蛋白尿的森林圖

圖2 聯合治療與單藥治療改善血肌酐亞組分析的森林圖

圖3 聯合治療與單藥治療改善尿紅細胞的森林圖

圖4 聯合治療與單藥治療不良反應發(fā)生率的森林圖

2.3.4 不良反應 聯合治療組的總不良反應發(fā)生低于單藥治療組[RR=0.49，95%CI：0.35～0.68，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義?？偖愘|性I2=0%，選用固定效應模型。見圖4。研究中觀察雷公藤多苷的主要不良反應為白細胞降低及肝功能異常，糖皮質激素的不良反應有胃腸道反應、血壓異常、體質量增加、庫欣綜合征等。聯合治療組雷公藤多苷不良反應的發(fā)生低于單獨使用雷公藤多苷組[RR=0.36，95%CI：0.17～0.74，P=0.006]，差異有統(tǒng)計學意義。聯合治療組的糖皮質激素的不良反應發(fā)生和單獨使用糖皮質激素組之間并無統(tǒng)計學意義[RR=0.60，95%CI：0.23～1.58，P=0.3]。

2.3.5 發(fā)表偏倚 對24h尿蛋白、血肌酐、尿紅細胞、不良反應4項分析所納入的研究利用egger檢驗進行發(fā)表偏倚的檢測，P>0.05表明不存在發(fā)表偏倚。結果顯示24h尿蛋白(P=0.104)，血肌酐(P=0.375)，尿紅細胞(P=0.337)，不良反應(P=0.611)。因此，研究不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，發(fā)病機制復雜，免疫、遺傳等多種因素多種環(huán)節(jié)共同作用導致腎小球腎炎和系膜增生，局部和全身腎素血管緊張素系統(tǒng)活化及補體激活，繼而導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化，最終使得腎功能喪失[14]。IgA腎病導致蛋白尿、高血壓及腎功能惡化等臨床表現，此外這些癥狀也是IgA腎病預后的重要因素[14]。目前針對IgA腎病常用治療措施是血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑，糖皮質激素，免疫抑制劑以及一些中藥制劑的治療。糖皮質激素和雷公藤多苷在治療IgA腎病都具有一定療效，研究表明糖皮質激素能夠減輕足細胞損傷，增強腎小球修復作用，減少蛋白尿和腎小球硬化[15]，還可以減輕組織炎癥反應，抑制細胞介導的免疫反應，減輕細胞的損傷，保護腎組織。雷公藤多苷作為一種中國傳統(tǒng)中草藥提取物，已經被證明對腎臟疾病具有抗炎作用，能夠減輕蛋白尿[2]。

Meta分析結果表明聯合治療24h尿蛋白、血肌酐、尿紅細胞計數水平均低于單獨藥物治療。糖皮質激素和雷公藤多苷都能夠減輕蛋白尿，改善腎功能，降低IgA腎病的尿紅細胞數[2]；兩者聯合使用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，療效優(yōu)于單獨藥物治療。雖然聯合用藥對IgA腎病療效優(yōu)于單藥治療，但是也存在一定的副作用。糖皮質激素能夠導致庫欣綜合征，體質量增加，血壓和血糖異常等不良反應[16]，雷公藤多苷的副作用如白細胞減少，肝功能異常和女性月經不調和閉經等[17]。聯合治療組和單用雷公藤多苷治療組相比，聯合治療雷公藤多苷的不良反應低于單獨使用雷公藤多苷組，可能因為兩者聯合使用降低了雷公藤多苷的劑量導致不良反應發(fā)生率降低；但是統(tǒng)計結果并不能說明聯合治療糖皮質激素的不良反應低于單用糖皮質激素組，可能是兩種藥物的不良反應的發(fā)生和藥物劑量和使用療程相關，有些研究隨訪時間較短或者聯合治療減少單藥用量所致。

因此，雷公藤多苷聯合糖皮質激素治療IgA腎病療效優(yōu)于單獨使用雷公藤多苷或者糖皮質激素，而且聯合治療的安全性優(yōu)于單獨雷公藤多苷治療IgA腎病。局限性：對于雷公藤多苷聯合糖皮質激素治療IgA腎病的文獻有限，排除一些質量低的文獻及數據不完整的研究以外，本文最終納入的研究數僅9篇，且均為中文文獻。在未來可以考慮納入更多高質量研究擴充樣本量，讓結果更具有說服力。