許焱，楊鑫苗，張永強(qiáng)，丁麗

(北京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

與雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)一樣，雄激素受體(AR)也是一種類固醇激素核蛋白，雄激素和雄激素受體在乳腺癌發(fā)生中的作用一直是一個有爭議的問題[1]。研究發(fā)現(xiàn)，雄激素水平高預(yù)示乳腺癌復(fù)發(fā)[2]。相反，調(diào)節(jié)雄激素生物學(xué)效應(yīng)的雄激素受體，常被認(rèn)為是一個預(yù)后良好的指標(biāo)，其陽性與較好的無病生存期(DFS)和總生存(OS)顯著相關(guān)[3]。此外，最近的兩項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)AR表達(dá)與乳腺癌的良好預(yù)后有關(guān)[4-5]。本研究的目的在于探明AR在乳腺癌組織中的表達(dá)情況，以及AR的表達(dá)與患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，進(jìn)一步闡明AR對于乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年10月至2019年8月就診于北京醫(yī)院乳腺外科及腫瘤內(nèi)科確診乳腺癌的患者共235例，其中205例浸潤性導(dǎo)管癌，5例導(dǎo)管內(nèi)癌，6例混合型，4例大汗腺癌，3例浸潤性小葉癌，3例神經(jīng)內(nèi)分泌癌，2例黏液癌，2例髓樣癌，2例乳頭狀癌，2例導(dǎo)管原位癌，1例鱗癌。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①有病理標(biāo)本明確診斷乳腺癌；②有組織學(xué)病理檢測；③有完整的免疫組織化學(xué)檢測，其中包括AR檢測；④有詳細(xì)的臨床或病理分期信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無病理診斷的患者；②僅有細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果；③免疫組織化學(xué)未進(jìn)行AR檢測；④無詳細(xì)的臨床或病理分期信息。

1.3 方法 本組患者病理診斷均經(jīng)本院2名病理科醫(yī)生共同診斷,數(shù)值型結(jié)果采用兩者的均值作為最終的診斷結(jié)果。對AR、ER、PR、人類表皮生長因子受體2(HER2)及Ki-67的結(jié)果評判采用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行檢測,記錄腫瘤細(xì)胞陽性染色比例和染色強(qiáng)度。

免疫組織化學(xué)結(jié)果判定：(1)乳腺癌AR蛋白表達(dá)定位于細(xì)胞核，以陽性細(xì)胞≥1%為陽性[6]；(2)ER和PR以細(xì)胞核陽性細(xì)胞≥1%為陽性；(3)HER2陽性以胞膜強(qiáng)陽性細(xì)胞>10%為標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)ISH基因擴(kuò)增見于HER2基因拷貝數(shù)≥6或HER2/CEP17比值≥2[6]；(4)Ki-67高表達(dá)界定為≥14%，Ki-67低表達(dá)界定為<14%[7]；(5)所有患者按照AJCC第7版進(jìn)行pTNM分期；(6)根據(jù) St.Gallen會議共識確定4個亞型：Luminal A型[ER和(或)PR陽性、HER2陰性、Ki-67低表達(dá)]；Luminal B型[ER和(或)PR陽性、HER2陰性、Ki-67高表達(dá)；或ER和(或)PR陽性，HER2過表達(dá)或擴(kuò)增，任何Ki-67]；HER2過表達(dá)型[HER2過表達(dá)或擴(kuò)增，ER和(或)PR陰性]和三陰性乳腺癌(ER和PR陰性，HER2陰性)[7]。比較AR在不同臨床病理類型和分子亞型中的表達(dá)差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)。AR表達(dá)程度與患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤大小、乳腺癌組織學(xué)分級及ER、PR、Ki67、HER2表達(dá)情況的關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析影響乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的各臨床病理因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪所有患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，中位隨訪時間35個月(范圍為2～120 月)，其中72例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，154例未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，9例患者失訪。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中有37例為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

2.1 AR的表達(dá)與患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤大小、乳腺癌組織學(xué)分級及ER、PR、Ki67、HER2表達(dá)情況的關(guān)系 AR陽性的患者占總體患者的77.9%，年齡≥65歲的患者陽性表達(dá)比例更高88.1%(P<0.05)，在三陰性乳腺癌患者中AR陽性表達(dá)率(51.7%)顯著低于其他分子分型(77.3%～82.9%),P<0.05。ER、PR陽性的患者AR陽性率也明顯增高，尤其是ER陽性的患者，AR陽性率達(dá)到84.0%(P<0.05)。而不同腫瘤大小、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不同腫瘤組織學(xué)分級以及Ki67與HER2的表達(dá)與AR的表達(dá)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 AR的表達(dá)與患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中，AR陰性的患者占27.8%，比未復(fù)發(fā)的患者所占的比例16.9%顯著升高(χ2=3.592,P=0.045)，在AR陰性的患者中復(fù)發(fā)率達(dá)到43.5%(20/46)，而AR陽性的患者復(fù)發(fā)率僅有28.9%(52/180)。通過Cox回歸單因素分析發(fā)現(xiàn)AR陰性的患者有更易復(fù)發(fā)的趨勢(P=0.072)，而分子分型、腫塊大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況顯著影響了患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生情況。見表2。

表1 乳腺癌患者AR的表達(dá)與年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、組織學(xué)分級及ER、PR、Ki67、HER2表達(dá)的關(guān)系[例(%)]

將此3個因素納入多因素分析中發(fā)現(xiàn)，AR陰性患者可能更易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.100)，見表3。比較AR陽性患者和陰性患者中位DFS，AR陽性和陰性患者的中位DFS分別為67月和46月(P=0.070)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 單因素分析患者臨床病理特征與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

表3 多因素回歸分析AR與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

3 討論

與ER和PR一樣，AR也是一種類固醇激素核蛋白，經(jīng)常在乳腺上皮細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)[3]。AR在乳腺癌中的臨床意義和功能作用尚未得到很好的闡明[8]。乳腺癌細(xì)胞系的體外研究也取得了不同的結(jié)果，有報道AR是一種腫瘤抑制因子[9]，而有人認(rèn)為AR是一種致癌蛋白[10]。2012年有研究[11]發(fā)現(xiàn)，在980例中國乳腺癌患者中，77%的患者有AR表達(dá)，高于ER及PR的表達(dá)率。近年研究發(fā)現(xiàn)AR在中國乳腺癌患者中的陽性表達(dá)率為64.2%～88.5%，而且與ER、PR的陽性表達(dá)呈正相關(guān)[12-15]。本研究發(fā)現(xiàn)AR陽性的患者占總體患者的77.9%，ER、PR陽性患者的AR表達(dá)高于ER、PR陰性患者，尤其是ER陽性的患者(84.0%)。

三陰性乳腺癌(TNBC)是一種以缺乏ER、PR和HER2受體表達(dá)為特征的侵襲性亞型。目前研究治療TNBC的幾個靶點(diǎn)之一是雄激素受體(AR)，在三陰性乳腺癌中，AR的表達(dá)率為10%～43%[16-19]。AR在大于50%的TNBC中有表達(dá)[11]，這與本研究結(jié)果相似(51.7%)，而在近年研究中提示TNBC中AR的陽性率為20.6%～44%[12-15]。在TNBC中AR的表達(dá)率是明顯低于其他分子亞型的。

有大約30%的早期乳腺癌患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[20]，而乳腺癌患者的死亡主要與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶相關(guān)，所以腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防是降低乳腺癌死亡率的重要手段。雄激素和雄激素受體在乳腺癌發(fā)生中的作用存在爭議。研究[1]發(fā)現(xiàn)，雙氫睪酮(DHT)能夠以AR依賴/雌激素受體無關(guān)的方式誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，故AR的高表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)AR陽性與較好的DFS和OS顯著相關(guān)，被認(rèn)為是一個良好的預(yù)后指標(biāo)[3,21-23]。本研究發(fā)現(xiàn)AR陽性與更低的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著相關(guān)(P<0.05)，在單因素及多因素分析中發(fā)現(xiàn)，這種良好的預(yù)后也許與雌激素受體有關(guān)，因?yàn)镋R陽性的患者AR表達(dá)率明顯升高(84.0%)，而雌激素受體陽性的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯低于陰性的患者。此前也有研究認(rèn)為，AR表達(dá)與所有乳腺癌類型患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較低和ER陽性患者OS較好相關(guān)[4]。AR也可能是一個不依賴雌激素受體的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究結(jié)果，單因素及多因素分析AR的表達(dá)均預(yù)示著復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更低，雖然有一定的趨勢(P=0.070)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；也許與病例數(shù)較少相關(guān)，也有可能AR在影響腫瘤生長轉(zhuǎn)移的過程中會受到很多因素的影響。還需要更多的研究，進(jìn)一步明確AR與腫瘤生長轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

綜上所述，AR在中國人乳腺癌組織中表達(dá)率較高，而AR陰性的乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可能高于陽性的患者。