田慧

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二臨床中心內(nèi)分泌科，國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

隨著糖尿病在全球的快速蔓延，糖尿病相關(guān)腎損害也成為導(dǎo)致死亡和靠血液透析維持生命的主要病因之一，且有逐年增多的趨勢(shì)。已有研究顯示早期強(qiáng)化血糖控制，在心血管病變結(jié)局尚不確定時(shí)，已能看到腎臟病變獲益的結(jié)果[1-2]。但在美國(guó)控制心腦血管病變死亡的干預(yù)研究中，終末期腎功能不全的改善并不明顯[3]。暴露在多代謝異常共存的陰影下，如何保護(hù)腎臟功能是重要的議題。血糖控制在多代謝異常(“四高”+肥胖)中是難度最大的，有關(guān)血糖控制與保護(hù)腎功能的研究均支持早期即開始嚴(yán)格控制血糖獲益更多。

1 糖尿病合并腎臟損害的病因和現(xiàn)狀

家族性發(fā)病和一些致病基因研究結(jié)果均可看到遺傳背景在糖尿病腎病(DKD)的發(fā)生和發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。但在社會(huì)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型過程中，過早過多暴露于高營(yíng)養(yǎng)負(fù)荷的子代早于父代先發(fā)生糖尿病腎病的臨床現(xiàn)象，及血糖控制差的無家族遺傳糖尿病腎病的患者實(shí)例，提示后天環(huán)境因素在糖尿病腎病發(fā)生中起了決定性的作用。2型糖尿病如伴存高血壓、肥胖、高尿酸血癥，甚至高膽固醇血癥，均可通過影響腎動(dòng)脈硬化、腎小球囊內(nèi)壓增高加重糖尿病腎病的腎損傷；自身免疫異常導(dǎo)致的腎小球炎癥也是引發(fā)糖尿病患者腎損傷的常見病因；多病共存時(shí)多種藥物應(yīng)用也增加腎臟負(fù)荷。

糖尿病腎病雖與視網(wǎng)膜病變常歸因?yàn)楦哐撬挛⒀懿∽兊臉?biāo)志性并發(fā)癥，但如上所述，糖尿病腎病影響因素常更復(fù)雜。尤其在老年糖尿病患者，我們對(duì)有病理觀察的老年糖尿病腎損傷研究顯示，單純糖尿病腎病樣改變僅占三分之一[4]。故對(duì)老年腎功能異常的病因均需做細(xì)致分析。

受研究人群醫(yī)療條件、糖尿病治療水平、患者自我管理能力等多因素影響，我國(guó)不同人群研究顯示的糖尿病合并DKD的檢出率差別較大，從6.0%到39.9%。因糖尿病腎病透析治療的患者比例逐年增加，盡管我國(guó)醫(yī)保政策給予較優(yōu)厚支持，但需透析生存的患者生存質(zhì)量極度低下。關(guān)注腎臟保護(hù)，是老年糖尿病治療中的重要目標(biāo)之一。

2 糖尿病腎病的臨床診斷和治療目標(biāo)

DKD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今尚未完全闡明,涉及遺傳因素、糖代謝紊亂、微血管病變、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等多種因素。其病理改變?yōu)槟I小球肥大、細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)積聚、基底膜增厚、足細(xì)胞損傷,導(dǎo)致彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化和腎衰竭。最顯著的臨床特征是尿白蛋白排泄增加。

我國(guó)學(xué)者研究顯示在2型糖尿病(T2DM) 患者中，不同白蛋白尿排量的患者中分為微量白蛋白尿組 (尿白蛋白 30～300 mg/24 h);蛋白尿組 (尿白蛋白 0.5～2.0 g/24 h)和大量蛋白尿組 (尿白蛋白>3.5 g/24 h)。收集三組患者臨床指標(biāo),并分別觀察各組患者腎活檢組織學(xué)及腎小球?yàn)V過膜超微結(jié)構(gòu)變化,采用形態(tài)學(xué)計(jì)量分析方法分別測(cè)算腎小球體積、腎小球足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相對(duì)密度、絕對(duì)數(shù)目和足細(xì)胞足突寬度及腎小球基膜 (GBM)厚度。結(jié)果顯示，隨著白蛋白尿的增多，腎小球基膜的增厚、足細(xì)胞的損傷逐漸加重,這是糖尿病腎病的典型病理改變[5]。

已有多項(xiàng)研究顯示，高血糖不僅通過高濾過增加腎小球基底膜損傷，也通過激活RAS系統(tǒng)增加腎小球囊內(nèi)壓；通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和細(xì)胞氧化應(yīng)激(細(xì)胞炎性反應(yīng))導(dǎo)致腎臟微血管病變。高血糖亦可使糖基化終末產(chǎn)物在腎臟積蓄，諸多研究也顯示在糖尿病腎病發(fā)展過程中有多種細(xì)胞因子參與其中，包括影響腎臟細(xì)胞自身糖的利用、損傷修復(fù)、血管結(jié)構(gòu)維護(hù)等。糖尿病腎病也受合并高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥和肥胖的綜合影響，伴存的影響因素越多，保護(hù)腎臟的難度越大，對(duì)患者管理和要求也越高。

血糖與腎臟的關(guān)系還不僅于此。在諸多腎臟疾病的治療過程中，增加糖負(fù)荷的藥物(如糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑，抗結(jié)核制劑)、炎癥過程、腹膜透析高糖液體、血液透析帶出的胰島素等均可能促使糖代謝能力有限的患者發(fā)生高血糖，甚至促發(fā)糖尿病[6-7]。故在血糖異常與腎臟損傷并存情況下，需要明確兩個(gè)問題：血糖異常的程度和分類，腎臟損傷的性質(zhì)和程度。

有明確糖尿病病史和分型是診斷DKD的依據(jù)之一，無明確糖尿病病史者需按糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，無血紅蛋白異常者測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)有助于了解以往血糖水平，如≥6.5%[檢測(cè)方法符合國(guó)際臨床化學(xué)與醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)盟(IFCC)或美國(guó)國(guó)家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃(NGSP)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)]，可確定糖尿病診斷。HbA1c水平也有助于評(píng)估患者平時(shí)血糖控制水平。

通常DKD發(fā)展分為5期(表1)，嚴(yán)格講，僅1型糖尿病以單純高血糖為DKD誘因可有腎小球高濾過和腎臟體積增大的過程。2型糖尿病發(fā)展為DKD的影響因素較多，受遺傳影響較大，常直接進(jìn)入白蛋白尿期。

表1 糖尿病腎病分期

圖1 慢性腎臟病患者進(jìn)行腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目前國(guó)內(nèi)外指南為區(qū)分非糖尿病所致腎損傷，均推薦如下標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷明確，且具備如下條件之一，可診斷DKD。包括：(1)大量蛋白尿；(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟病(CKD)；(3)在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿[8]。

非糖尿病腎損傷按國(guó)際腎臟病KDIGO 根據(jù)肌酐清除率(eGFR)和尿白蛋白排泄率分層[9]，將慢性腎損傷分為5期(圖1)，對(duì)存在腎功能異常，不能確定是DKD的糖尿病患者可按此分期。

無論是DKD或糖尿病合并CKD，治療的目的均是最大可能的控制腎損傷發(fā)展，糾正腎損傷所致全身組織臟器功能損害。治療中首先要進(jìn)行嚴(yán)格的飲食管理(控制主食量，根據(jù)不同腎病分期限制蛋白質(zhì)攝入量)，減輕腎臟負(fù)擔(dān)[10]。生活方式和藥物協(xié)同治療，控制對(duì)腎臟有害的各項(xiàng)影響因素，包括血糖、血壓、血尿酸、LDL和體質(zhì)量(趨向正常化,表2)。已有與控制血糖有關(guān)的大型臨床研究，均顯示嚴(yán)格控制血糖、血壓能減少DKD的進(jìn)展。對(duì)已有腎動(dòng)脈狹窄、長(zhǎng)期高血壓、腦動(dòng)脈硬化嚴(yán)重的老年患者需放寬血壓控制標(biāo)準(zhǔn)，酌情到130～150 mm Hg之間。對(duì)病程長(zhǎng)、血糖長(zhǎng)期控制差、胰島素/胰島素促泌劑治療的老年糖尿病患者，需放寬血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c<7.5%，空腹血糖<7.5 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L為宜。

表2 糖尿病腎病管理目標(biāo)

3 糖尿病腎病/糖尿病合并慢性腎功能不全的降糖藥物治療

首先需了解降血糖藥物與腎臟功能的關(guān)系，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的降血糖藥物起始于1921—1923年研發(fā)的胰島素，近50余年口服降糖藥研發(fā)上市進(jìn)展很快，慢性病長(zhǎng)期治療藥物上市前均要求關(guān)注對(duì)肝腎功能的影響，口服降糖藥大多數(shù)需經(jīng)腎臟排出，尚需確定藥物最大有效治療劑量與腎臟排出能力之間的平衡，上市后也持續(xù)觀察長(zhǎng)期用藥對(duì)肝腎功能的影響。截至當(dāng)今，并未發(fā)現(xiàn)降糖藥有腎損傷的報(bào)道[11]。20世紀(jì)90年代因心臟科醫(yī)生質(zhì)疑胰島素增敏劑(格列酮類)有增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)藥監(jiān)局要求其后的降糖藥物上市前均需提供是否有增加心血管結(jié)局事件的研究數(shù)據(jù)，后上市的腸促胰素類和腎小管鈉糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2-抑制劑(SGLT2-I)藥物等的臨床應(yīng)用，不僅無心血管病變副作用，還有獨(dú)立于降血糖外的心血管獲益。SGLT2-I更優(yōu)于以往降糖藥，有獨(dú)立改善糖尿病腎病結(jié)局的效用[12-14]。介于這些藥物給糖尿病治療帶來的新結(jié)果，2019年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)的糖尿病治療指南中已經(jīng)將心血管獲益和腎臟獲益的降糖新藥優(yōu)先推薦給已有心血管和腎病的患者或高?；颊?圖2)[15]。

降糖藥物雖不會(huì)影響腎臟功能，但大多數(shù)會(huì)以原型和(或)代謝產(chǎn)物從腎臟排出(表3)，腎功能減退，即會(huì)影響這些藥物的排出，增加藥物在體內(nèi)的蓄積，如與胰島素相關(guān)的藥物，可通過抑制藥物排出增加引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)腎小球排泄率下降各種降糖藥應(yīng)用注意見圖3。

選擇降糖藥需要關(guān)注糖代謝和腎功能情況。已確診的DKD患者，如果eGFR仍在60 mL/min以上，糖尿病病史<10年，可以選擇多種口服降糖藥，單藥或聯(lián)合應(yīng)用，如二甲雙胍(Met)、糖苷酶抑制劑(GI)、二肽酶4-抑制劑(DPP4-I)、胰高糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(GLP1-RA)、SGLT2-I、格列酮類(TZD)，但不先選用有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的胰島素促泌劑[磺酰脲類(SU)，格列奈類(GLN)]或胰島素(Ins)，降糖目標(biāo)應(yīng)是HbA1c≤6.5%。多數(shù)DKD患者糖尿病病史較長(zhǎng)、糖調(diào)節(jié)水平較差，需要聯(lián)合應(yīng)用胰島素促泌劑或胰島素，降糖目標(biāo)適當(dāng)放寬，HbA1c:7.0%～7.5%，原>8.5%的患者需逐步調(diào)整到這個(gè)范圍。

圖2 2019年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指南降糖藥選用流程

表3 口服降糖藥經(jīng)腎臟排出情況

圖3 不同腎功能情況下各類降糖藥的應(yīng)用

在DKD患者，超生理量(>50 u/d)的胰島素即便有助于降低血糖，但其增加水鈉儲(chǔ)留、影響腎臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞增生(血管新生矛盾)[16]的作用不利于減緩腎臟病變的發(fā)展?？刂埔葝u素用量，聯(lián)合應(yīng)用其他口服降糖藥，嚴(yán)格控制飲食，更有益于減緩腎臟病變的進(jìn)程。SGLT2-I是近期在降糖外有腎臟獲益的降糖藥，在老年糖尿病的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)還不很多，對(duì)DKD 2-3a期的患者如無不適應(yīng)證(下肢缺血性病變、泌尿生殖道感染/腫瘤)[17]，參考說明書可優(yōu)先試用，注意增加飲水量，監(jiān)測(cè)尿常規(guī)。DKD3b期不啟用SGLT2-I，如為前期應(yīng)用可續(xù)用，DKD4期需停藥。

CKD合并糖代謝異常，需根據(jù)患者胰島B細(xì)胞功能水平和CKD分期選擇降糖藥。處于糖尿病前期/糖尿病早期(無糖尿病并發(fā)癥)的CKD 1-2期患者，以生活方式管理為主。CKD 3-4期患者需根據(jù)藥物說明書，優(yōu)先選用不經(jīng)或極少經(jīng)腎臟排出的降糖藥(伏格列波糖、利格列汀)，減量應(yīng)用經(jīng)腎臟排出的降糖藥。有CKD的非DKD長(zhǎng)病程糖尿病患者，常需要加用胰島素促泌劑和胰島素，優(yōu)選不經(jīng)腎臟代謝的伏格列波糖、利格列汀、瑞格列奈、格列喹酮和胰島素制劑。

糖尿病腎病治療需要患者自己監(jiān)測(cè)三餐前后血糖，定期到醫(yī)院測(cè)定糖化血紅蛋白(無血紅蛋白異常)和糖化血清白蛋白(無血清白蛋白異常)，以便及時(shí)調(diào)整降糖藥品種和劑量。

CKD 4-5期或血液凈化治療的患者常伴有貧血、低白蛋白血癥，HbA1c和糖化血清白蛋白檢測(cè)不能作為中長(zhǎng)期血糖控制水平的指標(biāo)，血糖控制以空腹和餐后2 h實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)為參考。無論是否住院，均可參考住院患者血糖管理[18]的建議，根據(jù)糖代謝受損情況一般(無須胰島素促泌劑和胰島素)和寬松(需要胰島素為主的降糖治療)的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，分別為空腹血糖6.1～7.8 mmol/L和餐后2 h血糖7.8～10.0 mmol/L、空腹血糖7.8～10.0 mmol/L和餐后2 h血糖7.8～13.9 mmol/L，需注意防范低血糖發(fā)生。選用不經(jīng)腎臟代謝的降糖藥。

糖尿病合并腎損害受多種因素影響，腎臟疾病與糖代謝異常關(guān)系密切，在診斷糖尿病腎病時(shí)需綜合分析，明確主要致病機(jī)制，以便后期綜合治療。在保證基本營(yíng)養(yǎng)供給的前提下，減少蛋白質(zhì)攝入對(duì)延緩DKD的發(fā)展有重要的意義。監(jiān)測(cè)血糖、血壓自我管理是延緩腎損傷的基礎(chǔ)。DKD抑或糖尿病合并CKD的降糖治療模式需根據(jù)不同糖調(diào)節(jié)水平和腎功能狀態(tài)，遵循個(gè)性化治療的原則，選擇具體控糖目標(biāo)和治療方式。注意管理體質(zhì)量、血壓、血尿酸和其他臟器的保護(hù)，注意多種藥物共用的相互影響，權(quán)衡利弊。