吳瑤 時(shí)小妍 楊麗坤 周南 高雅 周朝朝 趙麗

感染在重癥監(jiān)護(hù)室（Intensive Care Unit，ICU）中十分常見(jiàn)，ICU 患者常因手術(shù)、多發(fā)創(chuàng)傷、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等原因，導(dǎo)致其機(jī)體正常的生理功能被破壞，引發(fā)免疫失調(diào)，易進(jìn)展為膿毒癥［1-2］。膿毒癥病情兇險(xiǎn)且病死率高，若未能在疾病早期及時(shí)有效地控制處理，可能會(huì)造成病情進(jìn)一步加重、惡化，造成膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征等，直接威脅患者生命安全［3］。目前臨床多通過(guò)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)監(jiān)測(cè)感染患者的病情，但其對(duì)于病情的預(yù)警價(jià)值有限，近年來(lái)已有越來(lái)越多的學(xué)者嘗試尋找更為有效的血清標(biāo)志物。文獻(xiàn)報(bào)道，腎上腺髓質(zhì)素前體（proadrenomedullin，ProADM）、可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）及高遷移率族蛋白B-1（human high-mobility group box-1，HMGB-1）在社區(qū)獲得性肺炎、膿毒癥等感染性疾病患者的水平出現(xiàn)明顯異常，可能與患者預(yù)后密切相關(guān)［4-6］。為進(jìn)一步探討ICU 感染患者ProADM、sRAGE、HMGB-1 三種新型炎癥標(biāo)志物的表達(dá)水平及其潛在價(jià)值，本研究觀察感染患者及健康人員的ProADM、sRAGE、HMGB-1 水平，分析了其與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月本院ICU 收治的86 例感染患者為研究組。其中男52 例，女34 例；平均年齡（68.34±9.12）歲；肺部感染44 例，尿路感染18 例，血流感染13 例，腹腔感染6 例，其他5 例。根據(jù)膿毒癥定義的標(biāo)準(zhǔn)將研究組患者分為膿毒癥組、膿毒性休克組2 個(gè)亞組。膿毒癥組55 例，其中男33例，女22 例；平均年齡（67.95±9.63）歲；膿毒性休克組31 例，其中男19 例，女12 例；平均年齡（70.31±4.82）歲。另選取40 例同期本院健康體檢者作為對(duì)照組，其中男26 例，女14 例；平均年齡（69.03±9.82）歲。三組在性別、年齡等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者及家屬簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2016年《膿毒癥和膿毒性休克國(guó)際治療指南》［7］中膿毒癥及膿毒性休克的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡不低于18 周歲；③均自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①器官移植術(shù)后者；②合并自身免疫系統(tǒng)疾病、艾滋病或血液系統(tǒng)疾病者；③合并惡性腫瘤、慢性器官衰竭或障礙者；④精神疾病者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 方法

所有受試者入院后24 h 內(nèi)收集性別、年齡等臨床一般資料，采集外周靜脈血，靜脈血標(biāo)本應(yīng)用干燥管抽取，每次3 mL，管中加入檸檬酸鈉抗凝劑，混合15 min 后離心（3 000 r/min）20 min 分離血漿，保存于-80℃冰箱待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定ProADM、sRAGE、HMGB-1 水平，ProADM 試劑盒（JL19129）購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司；sRAGE 試劑 盒（SBJ-H1620）、HMGB-1 試劑盒（YS02111B）購(gòu)自上海彩佑實(shí)業(yè)有限公司。

入院24 h 內(nèi)由研究組成員評(píng)估研究組患者急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation SystemⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分［8］、序貫器官功能障礙評(píng)分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）［9］。APACHE Ⅱ包括3 部分：急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分及慢性健康評(píng)分，總分0～71 分，分值越高提示病情越危重。SOFA 包括呼吸、凝血、循環(huán)、神經(jīng)、肝、腎臟系統(tǒng)方面，總分24 分，分值越高提示預(yù)后越差。

1.3 隨訪

對(duì)研究組患者隨訪1 個(gè)月，隨訪方式為電話、郵件或復(fù)診等，記錄隨訪結(jié)果（死亡或存活）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。采用Pearson 相關(guān)性分析ProADM、sRAGE、HMGB-1與APACHE II、SOFA 評(píng)分及預(yù)后的相關(guān)性。P＜

0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標(biāo)對(duì)比

三組的ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標(biāo)比較結(jié)果：膿毒性休克組＞膿毒癥組＞對(duì)照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3 組ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 1 Comparison of ProADM，sRAGE and HMGB-1 among the 3 groups（±s）

表1 3 組ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 1 Comparison of ProADM，sRAGE and HMGB-1 among the 3 groups（±s）

組別對(duì)照組膿毒癥組膿毒性休克組F 值P 值n 40 55 31 ProADM（ng/L）44.92±7.83 68.58±9.26 86.37±12.21 165.683＜0.001 sRAGE（pg/mL）583.94±103.65 1194.16±403.06 1646.81±439.75 83.645＜0.001 HMGB-1（ng/mL）3.18±0.96 9.94±2.59 13.156±3.06 173.632＜0.001

2.2 不同病情程度膿毒癥患者的APACHEⅡ、SOFA 評(píng)分對(duì)比

膿毒性休克組的APACHEⅡ、SOFA 評(píng)分均顯著高于膿毒癥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同病情程度膿毒癥患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different severity（±s）

表2 不同病情程度膿毒癥患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different severity（±s）

組別膿毒癥組膿毒性休克組t 值P 值n 55 31 APACHEⅡ評(píng)分12.19±2.43 21.62±4.03 13.554＜0.001 SOFA 評(píng)分6.92±1.16 11.11±1.83 12.995＜0.001

2.3 不同預(yù)后情況膿毒癥患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

對(duì)研究組患者隨訪1 個(gè)月，所有患者均獲隨訪。結(jié)果顯示，死亡組患者的ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標(biāo)顯著高于存活組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后膿毒癥患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different prognosis（±s）

表3 不同預(yù)后膿毒癥患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different prognosis（±s）

組別存活組死亡組t 值P 值n 50 36 ProADM（ng/mL）66.76±8.38 86.42±10.56 9.619＜0.001 sRAGE（pg/mL）1097.52±332.17 1718.175±387.77 7.967＜0.001 HMGB-1（ng/mL）9.31±2.43 13.58±2.27 8.261＜0.001

2.4 ProADM、sRAGE、HMGB-1 與APACHEⅡ、SOFA 評(píng)分及預(yù)后的相關(guān)性

采用Pearson 相關(guān)性分析ProADM、sRAGE、HMGB-1 與APACHEⅡ、SOFA 評(píng)分及預(yù)后的相關(guān)性（變量賦值：存活=0，死亡=1），結(jié)果顯示ProADM、sRAGE、HMGB-1 指標(biāo)與APACHE II、SOFA 評(píng)分及預(yù)后均呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）是一種具有廣泛生物學(xué)作用的肽類(lèi)激素，能調(diào)節(jié)免疫代謝和血管活性，發(fā)揮抗感染的作用［10］。ProADM 則是體內(nèi)合成ADM 過(guò)程中衍生的另一種肽類(lèi)，可作為反映ADM 水平的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，其水平與膿毒癥等疾病密切相關(guān)［11］。李燕等［12］報(bào)道，膿毒癥患者的ProADM 水平顯著高于一般感染患者及健康人員。APACHE II、SOFA 評(píng)分系統(tǒng)是目前國(guó)內(nèi)外較為認(rèn)可的關(guān)于危重癥患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)預(yù)后的評(píng)價(jià)體系，本研究提示ProADM 可能對(duì)于預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后至關(guān)重要，可作為新的檢測(cè)指標(biāo)用于膿毒癥患者的識(shí)別診斷中。膿毒癥的發(fā)生主要是因?yàn)闄C(jī)體對(duì)感染性因素的反應(yīng)，在ICU 感染患者發(fā)生膿毒癥時(shí)，機(jī)體受到細(xì)菌內(nèi)毒素及促炎因子的影響，大量表達(dá)合成ProADM，隨著感染程度的加重，其水平進(jìn)一步提升，加之機(jī)體機(jī)能受損，ProADM 經(jīng)由腎臟及肺臟的清除減少，導(dǎo)致血液中ProADM 水平異常升高。

表4 ProADM、sRAGE、HMGB-1 與APACHEⅡ、SOFA 評(píng)分及預(yù)后的相關(guān)性Table 4 Correlation between ProADM，sRAGE，HMGB-1 and APACHEⅡ，SOFA scores，prognosis

糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是一種廣泛參與肺炎等多種疾病病理過(guò)程的新型模式識(shí)別受體，存在于多種細(xì)胞的表面，能激活MAPK 等細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并激活NF-κβ，產(chǎn)生大量炎性因子，參與炎癥反應(yīng)［13-14］。sRAGE 則是通過(guò)酶切完整的RAGE 而得到，能反應(yīng)機(jī)體RAGE 水平。本研究結(jié)果提示病情程度越重的患者其體內(nèi)sRAGE 水平更高，sRAGE 是潛在地評(píng)估膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的有效指標(biāo)之一。研究顯示，sRAGE 與感染關(guān)系密切，是促進(jìn)炎性反應(yīng)的活性遞質(zhì)，在感染患者中，能激活多條炎癥信號(hào)通路，增強(qiáng)組織的炎性反應(yīng)及免疫應(yīng)答，進(jìn)一步加重病情，這可能是sRAGE 水平隨患者病情加重而上升的重要原因之一［15］。

HMGB-1 是一種染色體結(jié)合蛋白，分布于細(xì)胞核中，受內(nèi)毒素等刺激可分泌至細(xì)胞外，在血漿中維持狀態(tài)較長(zhǎng)，并在炎癥過(guò)程中扮演著重要角色［16］。崔文娟等［17］研究顯示，膿毒癥合并急性腎損傷患者中HMGB-1 水平顯著提升，本研究在膿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似結(jié)論，健康人員、膿毒癥組和膿毒性休克組患者的HMGB-1 水平依次增高。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)HMGB-1 水平與膿毒癥患者的APACHE II、SOFA 評(píng)分均呈正相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步證實(shí)了HMGB-1 可作為衡量膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)。

此外，本研究對(duì)86 例膿毒癥患者進(jìn)行了為期1個(gè)月的隨訪，結(jié)果實(shí)了ProADM、sRAGE、HMGB-1水平對(duì)于預(yù)測(cè)患者預(yù)后可能有積極意義，上述各指標(biāo)水平越高，其預(yù)后情況可能越差。

綜上所述，三種新型ProADM、sRAGE、HMGB-1炎癥標(biāo)志物水平在ICU 膿毒癥患者體內(nèi)的水平高于健康人，且與ICU 膿毒癥患者感染嚴(yán)重程度及預(yù)后情況密切相關(guān)，有助于輔助診斷和指導(dǎo)治療，值得進(jìn)一步研究探索。