李昀暉，徐 暢，張 文，王秋實(shí)

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.輸血科，遼寧沈陽(yáng) 110000

妊娠是一個(gè)特殊的生理過(guò)程，隨著孕周的進(jìn)展和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，孕婦體內(nèi)凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)等均存在不同程度的改變。D-二聚體是纖維蛋白單體活化交聯(lián)后，經(jīng)纖溶酶水解的產(chǎn)物，可作為判斷體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的重要標(biāo)志物之一[1-2]，D-二聚體水平異常升高反映了繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。為了維持妊娠期凝血與纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，機(jī)體纖溶活性增加，使孕婦D-二聚體水平高于非孕女性，且隨著孕周的進(jìn)展逐漸升高[1]。目前臨床應(yīng)用的D-二聚體參考區(qū)間是根據(jù)健康人群建立的，若以此判斷孕婦凝血狀態(tài)，有可能將處于生理狀況的孕婦歸于病理性妊娠，不利于臨床的判斷和醫(yī)療成本的節(jié)約[3]。本研究檢測(cè)妊娠晚期孕婦D-二聚體水平，探討引起D-二聚體水平異常升高的生理性及病理性因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 連續(xù)納入2019年1-3月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院產(chǎn)科住院并分娩的妊娠晚期孕婦457例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕周≥28周；(2)分娩信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重肝、腎系統(tǒng)疾病；(2)不愿 配合本研究。根據(jù)檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間制訂的相關(guān)要求[4]，以納入人群中健康孕婦第95%位點(diǎn)的D-二聚體的水平作為最佳臨界值，>此水平的為異常升高組，≤此水平的為對(duì)照組。健康孕婦納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)1周內(nèi)未服用影響凝血功能的抗凝藥物或抗血小板藥物；(2)無(wú)獲得性或先天性凝血障礙病史；(3)無(wú)肝、腎系統(tǒng)疾?。?4)無(wú)妊娠相關(guān)疾??；(5)無(wú)產(chǎn)后出血、新生兒疾病等不良妊娠結(jié)局；(6)自然受孕并分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：不愿配合本研究。所有納入的研究對(duì)象均經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集 用含0.2 mL的枸櫞酸鈉真空抗凝管采集靜脈血1.8 mL混勻，3 000×g離心10 min，分離出的血漿采用濁度法用于D-二聚體水平的檢測(cè)。

1.2.2觀察指標(biāo) 收集孕婦生理性及病理性資料，生理性資料包括孕周、孕齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、孕產(chǎn)次等。病理性資料包括是否患有妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、前置胎盤(包括邊緣性前置胎盤、中央性前置胎盤、兇險(xiǎn)性前置胎盤)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史、羊水過(guò)少等，同時(shí)收集纖維蛋白原(FIB)、膽固醇、三酰甘油、血小板等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料統(tǒng)計(jì) 連續(xù)納入457例孕婦為研究對(duì)象，其中健康妊娠晚期孕婦共163例，第95%位點(diǎn)D-二聚體的水平為1 319 μg/L。以D-二聚體水平>1 319 μg/L為異常升高組(60例)，D-二聚體≤1 319 μg/L為對(duì)照組(397例)。

2.22組D-二聚體影響因素的比較 與對(duì)照組比較，異常升高組妊娠期高血壓、雙胎妊娠、體外受精-胚胎移植術(shù)后、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的發(fā)生率及三酰甘油的水平升高；FIB的水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組D-二聚體影響因素比較

續(xù)表1 2組D-二聚體影響因素比較

2.3異常升高組的多因素Logistic回歸分析 單因素分析中，妊娠期高血壓、雙胎妊娠、體外受精-胚胎移植術(shù)后、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史，以及FIB、三酰甘油的水平為影響D-二聚體水平異常升高的因素(P<0.05)。以此6個(gè)因素作為自變量，D-二聚體為因變量，進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：雙胎妊娠(P<0.001，OR=5.262)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史(P=0.044，OR=6.115)是引起D-二聚體水平異常升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。低水平的FIB(P<0.001，OR=0.262)是獨(dú)立保護(hù)因素。其中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史是引起D-二聚體水平異常升高最重要的影響因素，其次是雙胎妊娠與FIB的水平。見(jiàn)表2。

表2 異常升高組的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

妊娠女性血液呈高凝狀態(tài)，這一生理改變?yōu)楫a(chǎn)后快速有效的止血提供物質(zhì)基礎(chǔ)。孕婦體內(nèi)凝血途徑的激活，往往伴隨著纖溶系統(tǒng)的啟動(dòng)，從而使體內(nèi)D-二聚體水平逐漸升高。D-二聚體水平升高的原因主要分為兩類，一是凝血與纖溶途徑受到影響，如機(jī)體的高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)等；另一方面是D-二聚體的排出量下降，如腎功能異常等[5]。臨床一旦忽視D-二聚體水平異常升高孕婦的篩查，則會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中健康妊娠晚期孕婦第95%位點(diǎn)的D-二聚體的水平為1 319 μg/L，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[2,6]，即妊娠晚期孕婦D-二聚體的水平是正常未孕女性的4～5倍(正常未孕女性第95%位點(diǎn)的D-二聚體的水平為224 μg/L)。若以傳統(tǒng)的D-二聚體水平最佳臨界值(500 μg/L)診斷孕婦血栓栓塞性疾病，可能導(dǎo)致結(jié)果的假陽(yáng)性率偏高。因此，臨床常規(guī)使用的D-二聚體參考區(qū)間不適用于妊娠晚期孕婦。本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓、雙胎妊娠、體外受精-胚胎移植術(shù)后、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史、三酰甘油及FIB與D-二聚體水平異常升高有關(guān)(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：雙胎妊娠(OR=5.262)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史(OR=6.115)是引起D-二聚體水平異常升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

與單胎妊娠孕婦比較，妊娠晚期雙胎孕婦凝血和纖溶狀態(tài)更為亢進(jìn)[7-8]，表現(xiàn)為D-二聚體水平升高，F(xiàn)IB水平降低。雙胎平均血容量較單胎多，加上胎盤重量和體積的增加，使得胎盤中凝血酶的活性增強(qiáng)[7]，F(xiàn)IB在凝血酶的作用下形成不溶性纖維蛋白單體，此時(shí)，纖溶活性增強(qiáng)，D-二聚體水平異常升高。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史是引起D-二聚體水平異常升高的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明，有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的孕婦本身即為產(chǎn)科高危人群，多次流產(chǎn)和流產(chǎn)刮宮的病史是胎盤增生的高風(fēng)險(xiǎn)因素，引起胎盤功能不良[9]。此外復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者具有異常的免疫細(xì)胞功能和細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈異常重建，血流阻力增大，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙。劉勁松等[10]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間縮短，F(xiàn)IB、D-二聚體水平升高，抗凝血酶水平降低，這些結(jié)果表明上述病理性因素激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致微血栓形成，纖溶系統(tǒng)隨之也被啟動(dòng)，機(jī)體處于高凝易栓狀態(tài)。研究指出血栓前狀態(tài)是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要指標(biāo)，且D-二聚體水平越高，患者再次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)就越大[11]。

有研究表明，妊娠期高血壓患者的D-二聚體水平升高，且升高的幅度與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[12-13]。妊娠期高血壓與全身小動(dòng)脈痙攣及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)法被替代，子宮動(dòng)脈血流受阻，出現(xiàn)胎盤缺血和絨毛壞死等癥狀。脫落的滋養(yǎng)葉碎片進(jìn)入血液循環(huán)，并不斷被溶解，釋放大量凝血活酶，引起D-二聚體水平升高。此外，D-二聚體水平升高可能與妊娠期高血壓患者腎功能異常導(dǎo)致其排出量下降有關(guān)。

體外受精-胚胎移植術(shù)后孕婦D-二聚體水平的升高，可能與自身患有的不孕疾病如多囊卵巢綜合征等有關(guān)[14]，多囊卵巢綜合征是一種內(nèi)分泌代謝異常疾病，多合并血糖與血脂的紊亂，易引發(fā)機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。其次，還可能與治療過(guò)程中的醫(yī)療干預(yù)有關(guān)[15]，包括大劑量促排卵藥物造成凝血和纖溶系統(tǒng)的異常。接受胚胎移植的孕婦與自然受孕的孕婦比較，發(fā)生不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[16]。提示未來(lái)在輔助生殖工作中，應(yīng)加強(qiáng)孕婦產(chǎn)前監(jiān)護(hù)及管理，關(guān)注孕婦胎盤的功能，尤其是有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的孕婦。

妊娠期孕婦體內(nèi)雌、孕激素水平升高，肝脂酶活性增加，妊娠晚期三酰甘油水平升高，在脂肪酶的作用下分解為甘油和脂肪酸，游離的脂肪酸可能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，激活凝血途徑，導(dǎo)致D-二聚體水平升高。

本研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平異常升高組FIB水平低于對(duì)照組(P<0.05)。FIB是凝血系統(tǒng)的中心蛋白質(zhì)，在凝血酶的作用下形成不溶性纖維蛋白單體，D-二聚體是纖維蛋白單體活化交聯(lián)后，經(jīng)纖溶酶水解的產(chǎn)物。所以，D-二聚體水平異常升高的孕婦FIB水平呈現(xiàn)消耗性降低。此外，F(xiàn)IB水平持續(xù)降低是產(chǎn)后出血預(yù)后不佳的標(biāo)志之一。FIB<2.0 g/L對(duì)嚴(yán)重產(chǎn)后出血的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值為100%[17]。因此，應(yīng)加強(qiáng)D-二聚體水平異常升高孕婦的產(chǎn)前監(jiān)測(cè)，關(guān)注產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，妊娠期高血壓、雙胎妊娠、體外受精-胚胎移植術(shù)后、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史等病理性因素使妊娠晚期孕婦D-二聚體水平異常升高，臨床應(yīng)制訂針對(duì)妊娠晚期孕婦的參考區(qū)間用于產(chǎn)前監(jiān)測(cè)。本研究建議加強(qiáng)妊娠晚期D-二聚體水平>1 319 μg/L孕婦的管理，關(guān)注FIB水平持續(xù)降低導(dǎo)致產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，以進(jìn)行早期干預(yù)，盡可能避免不良妊娠的發(fā)生，保護(hù)母嬰健康。