李笑笑，莊梅

（貴州醫(yī)科大學，貴州 貴陽 550025）

0 引言

2016年的相關研究中沙庫巴曲纈沙坦在治療射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）療效具有明顯優(yōu)勢，也因此使沙庫巴曲纈沙坦正式進入各國心衰治療的指南中。近年來射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）逐漸受到重視，據(jù)統(tǒng)計[1]在普通人群中HFpEF的患病率約為1.1%-1.5%，在全部心衰患者占比50%。沙庫巴曲纈沙坦是否對射血分數(shù)保留的心衰的臨床效果，仍需相關資料進行探究及佐證。

1 射血分數(shù)保留的心衰

2018年中華醫(yī)學會心血管病學分會心力衰竭學組[2]更新的心衰指南中將射血分數(shù)保留的心衰HFpEF定義為左室射血分數(shù)（LVEF）≥50%，腦利鈉肽升高，并符合左心室肥厚和/或左心房擴大及心臟舒張功能異常中的一條。而HFrEF為LVEF＜40%，LVEF 40%～49%的心衰則定義為射血分數(shù)中間值的心衰（HFmrEF）。

1.1 HFpEF流行病學。在心衰患者中，HFrEF患者占50%，HFpEF患者占36%，且HFpEF患者所占的比例在逐年上升。預計到2020年，心衰患者中HFpEF的占比將達到50%左右，而HFrEF的占比將降至不足40%[3]。

1.2 HFpEF發(fā)病機制。HFpEF機制仍然存在爭議，包括心血管和非心血管機制。其中具有主要作用的心血管機制包括心臟結構變化，如左心室肥大、僵硬、微血管功能障礙和心臟能量障礙，最終導致舒張功能異常。部分人認為冠脈微血管疾?。–MVD）可能是HFpEF發(fā)生發(fā)展的驅動因素，其中CMVD的主要病理學機制包括：內皮功能紊亂、平滑肌細胞功能紊亂、心室重構等。HFpEF的發(fā)病機制包括三種血流動力學機制和三種潛在的分子機制。血流動力學機制包括左心室充血、左心房高壓、舒張功能障礙，肺血管病、右心室功能障礙，血漿容量擴大;分子機制包括全身微血管炎癥、細胞（肌聯(lián)蛋白）、細胞外（纖維化）結構異常、心臟代謝功能異常。

2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和腦啡肽酶（NEP）的雙重抑制劑。其中RAAS激活會帶來心臟重構過程的加重，而利鈉肽系統(tǒng)對于血管有舒張功能，具有改善心臟重構的作用。因為心臟重構是心衰發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素，也是決定心功能及其預后的重要因素，并且大量基礎實驗和臨床研究都證實，抑制、逆轉心臟重構可從根本上阻斷心衰的進程，改善心衰患者預后，同時《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]明確指出：逆轉心臟重構是心衰治療的目標之一；所以全面干預RAAS系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)是抑制甚至逆轉心臟重構的關鍵。

并且在PARADIGM-HF等多項具有里程碑意義的RCT實驗中沙庫巴曲纈沙坦對于終點事件都有明確的改善與減低，在眾多有力的循證依據(jù)支持下，自2016年歐洲心衰指南起，沙庫巴曲纈沙坦已成為HFrEF治療的全新治療基石。如此，能夠成功逆轉心室重構的ARNI藥物是否能給HFpEF患者帶來與HFrEF相似的獲益？

3 沙庫巴曲纈沙坦用于治療射血分數(shù)保留的心衰的相關研究

在沙庫巴曲纈沙坦2期臨床試驗[4]中，與對照組相比在多項數(shù)據(jù)中顯示出的優(yōu)勢，可能會改變既往射血分數(shù)保留的心衰的藥物治療不能改善預后這一局面：

PARAMOUNT入選 301例患者治療12周后，LCZ696組與纈沙坦組相比，可更大程度地降低NTproBNP，兩組差異為23%。此外，在36周后LCZ696組患者左心房大小減少，且NYHA分級也顯著改善，并證實了沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF患者的療效和安全性。

在中國，心衰的患病率約為1.3%。在我國36.1%為HFrEF，22.8%為HFmrEF，41.1%為HFpEF。其中HFpEF患者年齡相對較大，女性比例更高，收縮壓更高，BNP或NT-proBNP更低。HFpEF合并高血壓、心房顫動、糖尿病、血脂異常和慢性阻塞性肺疾病的比例更高。改善心衰預后的藥物如ARNI、ACEI、ARB等的使用率還有不足。

4 臨床應用

4.1 使用劑量。有資料[5]結果顯示在第10周，大約半數(shù)的患者達目標劑量，且堅持向上滴定可進一步提高達目標劑量的患者比例，并且隨著更多患者達到目標劑量，不良事件的發(fā)生也在減少。因此在啟用沙巴庫曲纈沙坦時，通常需觀察的指標包括：低血壓、高鉀血癥和腎功能變化。

4.2 使用時機。PIONEER-HF[6]亞組分析顯示在因ADHF住院的患者中，無論既往有無HF病史，在院期間起始沙庫巴曲纈沙坦治療可顯著降低利鈉肽水平，顯著改善臨床結局，且長期耐受性良好；在新診斷心衰組中進一步降低NT-proBNP水平35%，慢性心衰急性加重組則進一步降低28%；與依那普利相比，應用沙庫巴曲纈沙坦治療時兩組都進一步降低復合臨床終點，新診斷心衰組：HR 0.34，95%CI 0.11-1.05；慢性心衰急性加重組：HR 0.60，95%CI 0.39-0.93。由此可以看出ADHF住院患者，院內早期起始沙庫巴曲纈沙坦安全有效且長期耐受性良好。

研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦的治療對心衰住院率存在影響。機制上，激活的神經體液和腦啡肽酶通路可能在出院后易損期再次活躍。實際上，在急性失代償心衰患者的一部分病程中，腦啡肽酶水平在臨床代償和充血減輕后仍穩(wěn)定上升。沙庫巴曲纈沙坦除了直接的RAAS系統(tǒng)和腦啡肽酶抑制作用，還能進一步減輕住院或出院早期患者殘存的充血癥狀。

總之，HFpEF患者首診或者出院早期伴隨著病理生理機制和疾病進展能夠更好的被ARNI改善[7]?；诤粚嵉难C依據(jù)，2019歐洲及美國心衰專家共識一致推薦[8]，沙庫巴曲纈沙坦可作為新診斷或失代償性心衰住院患者首選治療。在HF患者住院期間引入沙庫巴曲纈沙坦的治療有利于患者咨詢、快速滴定、以及血流動力學、實驗室指標和癥狀的密切監(jiān)測。因此，沙庫巴曲纈沙坦應在住院期間盡早起始，出院之前向上滴定劑量，并在門診隨訪保持連貫治療。

5 前景展望

目前沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF領域已得到公認，是心衰藥物治療領域的開創(chuàng)性進展，可較ACEI進一步顯著降低HFrEF患者主要終點風險，并延緩甚至逆轉疾病進展，是多個權威指南一致推薦的一線藥物。而近年來許多針對HFpEF的研究中也得到了優(yōu)秀的成果，總之沙庫巴曲纈沙坦在治療全階段慢性心力衰竭的前景是值得期待的。并且在今年年底沙庫巴曲纈沙坦將正式進入醫(yī)保，價格大幅降低，勢必惠及更多的心衰患者、大幅改善我國心衰患者的防治現(xiàn)狀。