楊力俠，王 琳*，王金佩，邢書娟，黃國友

(1.西安外事學院醫(yī)學院，陜西 西安 710077；2.西安外事學院 生命科學應用研究院， 陜西 西安710077；3.武漢大學土木建筑工程學院工程力學系,湖北 武漢 430072)

近年來，隨著對癌癥生物學認識的不斷加深及醫(yī)學成像、納米技術(shù)和衛(wèi)生信息技術(shù)等新技術(shù)的發(fā)展，癌癥治療取得了巨大進展[1]。目前癌癥治療的常規(guī)方法包括手術(shù)、細胞毒性化療、放射治療、靶向生物治療、免疫治療等[2-3]。但嚴重的治療相關(guān)副作用、治療耐藥性和復發(fā)導致癌癥的死亡率高。根據(jù)腫瘤干細胞(cancer stem cells,CSCs)理論，CSCs與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、抗輻射、耐藥、復發(fā)等惡性表型特征相關(guān)[2-4]。因此，靶向CSCs可能是提高傳統(tǒng)癌癥治療有效性的有效策略，而探究靶向CSCs的藥物成為重中之重。

越來越多的流行病學和臨床研究表明，攝入膳食植物化合物對健康有益，如可降低癌癥的發(fā)病率和復發(fā)的風險，同時多種膳食植物化合物可以與傳統(tǒng)抗癌藥物發(fā)揮協(xié)同作用。一些天然植物化合物(如白藜蘆醇、姜黃素等)憑借其長期安全性和可忽略/不存在副作用等特點，被認為可作為傳統(tǒng)化療的佐劑，亦被證明可以對抗涉及腫瘤發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的多種致癌目標。目前一些體外和體內(nèi)研究表明，植物化合物可以有效抑制腫瘤細胞的增殖，刺激自噬，誘導細胞凋亡，并特異性靶向CSCs[5-7]。因此，作者簡述CSCs的特性，重點闡述常見的幾種植物化合物靶向CSCs抑制腫瘤的研究進展，討論這些過程中的潛在分子機制和相關(guān)信號通路。

1 CSCs的特性

CSCs是腫瘤內(nèi)的一小群腫瘤種子細胞。CSCs理論認為，CSCs不僅具有腫瘤再生的獨特能力，而且具有與正常干細胞相似的特性，即自我更新和分化的能力[8]。自Dick等在人類急性髓系白血病(AML)中發(fā)現(xiàn)CSCs以來[9]，CSCs已在大多數(shù)來源于造血的實體瘤和惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，且其致瘤性已在多種癌癥中得到證實，包括肝癌、肺癌、皮膚癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦癌和膀胱癌等[8-9]。

CSCs是一種具有高度可塑性的細胞，起源多種多樣，與正常干細胞相比，具有特異性表面標志物如CD24、CD26、CD44、CD133、CD166、ALDH和EpCAM等。CSCs保留標志性的干細胞樣特性，通過修飾或解除控制的Wnt/β-catenin、Notch、Bcl-2、Hedgehog、PI3K/Akt、PTEN和NF-κB等信號通路調(diào)節(jié)CSCs的多種生物學過程，包括腫瘤發(fā)生、發(fā)展、增殖、生存和分化等[10]；同時和其它干細胞一樣，CSCs具有間充質(zhì)樣表型，表達上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)基因標記。另外，CSCs通過增強DNA損傷修復能力、獲得特定的細胞形態(tài)以及抗凋亡蛋白、藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白和解毒酶的過表達等機制[11]參與腫瘤的耐藥。

除了上述CSCs的固有或獲得性耐藥特性外，缺氧細胞周圍的酸性微環(huán)境可能為CSCs的抗腫瘤提供另一個保護屏障，同時特定的微環(huán)境還可以通過激活一部分蛋白酶來促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[12]。EMT過程也可通過上皮細胞失去極性和細胞間黏附而形成遷移間質(zhì)細胞，從而改善腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。另外，表觀遺傳機制在CSCs的形成和功能、腫瘤異質(zhì)性、致瘤性、腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。表觀遺傳修飾與腫瘤生存的微環(huán)境之間的相互作用調(diào)節(jié)了CSCs的可塑性，塑造了腫瘤的結(jié)構(gòu)[12]，并且這種相互作用會導致CSCs信號通路等的改變。當然，CSCs中涉及的調(diào)節(jié)方式都不是孤立的，而是交互作用，其構(gòu)成了CSCs復雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，增大了癌癥治療的難度。

目前，基于CSCs的經(jīng)典信號通路、表觀遺傳修飾、腫瘤微環(huán)境等方面的研究已經(jīng)成為當前藥物靶點研究的前沿。無論是開發(fā)針對表面抗原的單克隆抗體、CSCs自我更新途徑，還是誘導分化和調(diào)節(jié)CSCs微環(huán)境，都有可能成為靶向CSCs的新治療策略。然而，目前各種抗CSCs藥物均未表現(xiàn)出完全的腫瘤根除，并具有相當大的副作用，因此，仍有必要采取替代治療策略來根除癌癥。

2 植物化合物靶向CSCs的研究進展

2.1 植物化合物靶向CSCs的作用方式

多年來，植物化合物一直被應用于保護癌癥患者，使其免受癌癥并發(fā)癥及傳統(tǒng)治療的副作用，從而提高生活質(zhì)量。與大多數(shù)化療藥物相比，體外和體內(nèi)研究證實，植物化合物的低毒性對CSCs具有重要作用。因此，植物化合物被認為可完全根除癌癥。植物化合物的作用方式主要為影響CSCs的干性和自我更新能力。不同植物化合物發(fā)揮作用的途徑有所不同。有的植物化合物通過調(diào)節(jié)CSCs的自我更新途徑(如Notch、Wnt、cyclin等)或通過增強凋亡蛋白(Bax、Bid、Caspase等)或通過下調(diào)抗凋亡蛋白(Bcl-2、XIAP等)來抑制細胞增殖和細胞周期進程；有的植物化合物通過下調(diào)基因(EGFR、VEGF等)表達來抑制血管生成；有的植物化合物通過上調(diào)蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)或下調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)、組蛋白去乙?；?HDAC)來調(diào)節(jié)表觀遺傳學改變；有的植物化合物通過促進活性氧(ROS)的產(chǎn)生，從而根除CSCs，預防癌癥；同時植物化合物可與化療、放療等其它腫瘤治療方法協(xié)同發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[5-7,13-14]。

2.2 植物化合物靶向CSCs的機理研究

植物化合物以其最小的毒性和最大的功效吸引了研究人員，不同實驗室已經(jīng)揭示了植物化合物治療癌癥的療效，特別是針對CSCs[13-14]。討論植物化合物對CSCs的靶向作用，以期最終從源頭上根除腫瘤。

2.2.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇(trans-3,4′,5-三羥基二苯乙烯)是一種天然的多酚類化合物，存在于許多人類膳食植物中，如葡萄、漿果和花生等，具有抗氧化、抗炎、抗癌活性。白藜蘆醇通過多種方式靶向CSCs[15-20]。Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇處理顯著減少了腎CSCs細胞球的大小和數(shù)量，下調(diào)了SHH通路相關(guān)蛋白和CSCs標志物的表達。此外，白藜蘆醇抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡；而purmorphamine(SHH通路激活劑)上調(diào)SHH通路，可減弱白藜蘆醇對腎CSCs的作用。因此，白藜蘆醇可以通過影響SHH通路來靶向腎CSCs。Yang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，將CSCs接種異種移植的SCID小鼠，白藜蘆醇預處理的CSCs的致瘤性較低；同時研究人員還進行了芯片分析和shRNA驗證白藜蘆醇對CSCs(CD133+)和非CSCs(CD133-)的影響，結(jié)果顯示，白藜蘆醇通過抑制STAT3通路抑制干性基因表達，誘導CSCs分化。Shen等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在鼻咽癌腫瘤中白藜蘆醇可關(guān)閉代謝開關(guān)，提高ROS水平，使線粒體膜去極化，通過激活p53通路、誘導miR-145、miR-200c抑制鼻咽部CSCs的耐藥性、自我更新能力、腫瘤起始能力和轉(zhuǎn)移潛能，并且抑制EMT過程。Shankar等[18]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過抑制Bcl-2和XIAP的表達，激活胰腺CSCs中的Caspase3及Caspase7，從而抑制胰腺CSCs干性基因Nanog、Sox-2、c-Myc和Oct-4等的表達，誘導細胞凋亡；同時，白藜蘆醇處理抑制了CSCs的遷移和侵襲以及EMT標志物Zeb-1、Slug和Snail等蛋白的表達，人胰腺CSCs中ATP結(jié)合盒亞家族G成員2基因(ABCG2)的表達明顯下降。而體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇抑制異種移植瘤小鼠胰腺腫瘤的大小和重量。

Reddivari等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌中白藜蘆醇通過誘導結(jié)腸CSCs內(nèi)線粒體介導的凋亡，表現(xiàn)為p53通路激活、Bax/Bcl-2比值升高和多腺苷二磷酸多聚酶(PARP)裂解，從而減少干細胞的數(shù)量與核β-catenin的表達，同時白藜蘆醇抑制Wnt/β-catenin信號通路下游蛋白c-Myc和cyclin D1的表達。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，APCMin/+小鼠體內(nèi)RSV誘導干細胞存在于腺癌的細胞凋亡，減小腫瘤的大小，抑制Wnt/β-catenin信號和線粒體介導的細胞凋亡來對抗結(jié)腸CSCs，對結(jié)腸癌的治療具有積極作用。彭李華[20]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇減少了骨肉瘤CSCs亞群的比例，抑制了骨肉瘤CSCs的生長，而這種抑制作用是劑量依賴性的；同時，Akt/NF-κB信號通路相關(guān)蛋白p-PI3K、p-Akt和NF-κB表達顯著降低，并且骨肉瘤CSCs標志物CD133、磷酸化STAT3表達也降低，表明白藜蘆醇通過抑制STAT3信號通路對骨肉瘤CSCs發(fā)揮殺傷作用，另外，STAT3的活化減弱了白藜蘆醇對CSCs的殺傷作用。

2.2.2 姜黃素

姜黃素是一種從姜黃中提取的多酚，具有抗炎、抗氧化和化學預防作用，并已用于腫瘤的治療，尤其對CSCs具有良好的抑制作用[21-26]。Shakibaei等[21]研究了姜黃素對從結(jié)直腸癌細胞系(HCT-116)中分離的CSCs的影響，結(jié)果顯示姜黃素的加入增強了5-氟尿嘧啶(5-FU)的作用，減小了CSCs的大小，并通過下調(diào)典型干性標志物CD133、CD44、ALDH1等上調(diào)PARP水平，對CSCs直接發(fā)揮作用，在此過程中亦伴有自噬過程。Zhu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在A549和H1299肺癌細胞系中，姜黃素處理可下調(diào)CSCs的標志物如CD44、Nanog、Oct-4等的表達，減少CSCs腫瘤球體的數(shù)量和大小，同時通過下調(diào)Bcl-2抑制細胞增殖，上調(diào)Caspase8、Caspase9、 Caspase3、Bax等蛋白激活細胞凋亡，并且抑制Wnt/β-catenin及SHH通路的多個蛋白的表達，從而抑制肺CSCs的作用。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中姜黃素通過抑制SHH和Wnt/β-catenin通路發(fā)揮CSCs抑制作用，同時姜黃素可通過抑制腫瘤球體形成、抑制乳腺CSCs標志物(CD44、ALDH1A1、Nanog、Oct-4)的表達、抑制增殖、誘導細胞凋亡等途徑有效降低乳腺CSCs活性。Marquardt等[24]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌細胞系對姜黃素表現(xiàn)出不同的反應，分為敏感和耐藥兩類。在敏感細胞系中，姜黃素通過抑制NF-κB通路誘導細胞死亡，同時姜黃素選擇性地作用于CSCs,抑制腫瘤球體的形成，下調(diào)CSCs標志物抑制腫瘤生長。Wu等[25]檢測了姜黃素對肺CSCs的作用，發(fā)現(xiàn)姜黃素除了抑制肺癌細胞的增殖和集落形成外，還能減少H460細胞的腫瘤球體的數(shù)量。此外，分子實驗分析發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過抑制JAK2/STAT3信號通路抑制JAK2活性，減少腫瘤球體的數(shù)量，同時在肺癌裸鼠移植瘤模型中，姜黃素強烈抑制腫瘤生長。Kakarala等[26]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素單獨或聯(lián)合胡椒堿能靶向乳腺癌細胞來源的CSCs(原代培養(yǎng)、MCF7和Sum159)，減少乳腺CSCs的大小和數(shù)量，降低CSCs自我更新的能力，對Wnt通路的影響顯著，同時ALDH1的活性和表達也明顯下調(diào)。這些結(jié)果表明，在不同的癌癥中姜黃素通過多種不同的方式靶向CSCs。

2.2.3 槲皮素

槲皮素是一種黃酮醇，存在于不同的食物中，包括漿果、洋蔥、茶、蘋果、刺山柑、葡萄和番茄等，具有很強的抗氧化活性。Li等[27]使用乳腺癌細胞系MCF-7檢測槲皮素對分化CD44+/CD24-CSCs群體的影響，結(jié)果表明，在CD44+/CD24-CSCs群體中，細胞活力、克隆形成、乳腺細胞生成和裸鼠腫瘤轉(zhuǎn)移均受到抑制，MCF-7細胞經(jīng)槲皮素處理后表現(xiàn)為G1期阻滯，Cyclin D1和Bcl-2表達被抑制，Bax表達增強，并且通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路抑制乳腺CSCs(CD44+/CD24-)。Shen等[28]研究表明，槲皮素對胃CSCs的生長有明顯的抑制作用。同時，槲皮素以線粒體依賴的方式誘導細胞凋亡，表現(xiàn)為線粒體膜電位的降低、Caspase3和Caspase9的激活、Bcl-2的下調(diào)、Bax和細胞色素c的上調(diào)。此外，槲皮素處理后Akt磷酸化水平顯著降低，而伏馬菌素B1(Akt激活劑)對抗槲皮素對細胞生長的抑制作用及對凋亡的影響，因此，槲皮素通過阻斷胃CSCs中PI3K/Akt信號通路而觸發(fā)線粒體凋亡依賴性生長抑制。Vadde等[29]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可誘導HCT116結(jié)腸癌細胞系CSCs的凋亡，其表現(xiàn)為PARP水平和Bax/Bcl-2比值的升高。另外，槲皮素亦抑制了Wnt通路關(guān)鍵靶基因(c-Myc和CyclinD)的表達。Zhou等[30]采用槲皮素單獨或與蘿卜硫素(SF)聯(lián)合的方式對胰腺CSCs(BxPc-3和MIA-PaCa2)進行裸鼠體內(nèi)和體外研究。體外實驗發(fā)現(xiàn)，ALDH1的形成能力和活性降低；而體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，槲皮素和SF通過誘導自噬和抑制血管生成及EMT來抑制異種移植小鼠CSCs的生長。

2.2.4 表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯

表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)以兩種三酚基團為特征，是綠茶中主要的多酚，具有較高的抗氧化和清除能力。Lee等[31]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可降低頭頸部鱗癌來源的CSCs形成腫瘤球體的能力，減弱Oct-4、Sox-2、Nanog、CD44等干細胞基因和蛋白的表達。此外，在EGCG處理的細胞中，與化療和放療耐藥性相關(guān)的基因ATP結(jié)合盒亞家族C成員2(ABCC2)和ABCG2也被下調(diào)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在注射了CSCs的BALB/c裸鼠中同時使用EGCG和順鉑兩種化合物，結(jié)果顯示兩種化合物在體內(nèi)能夠抑制Notch信號通路，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤的形成。

Chen等[32]采用球形形成法從結(jié)直腸癌細胞系中富集結(jié)直腸CSCs。EGCG處理結(jié)直腸CSCs，結(jié)果顯示EGCG可以抑制結(jié)直腸CSCs的成球能力，抑制結(jié)直腸CSCs標志物CD133等的表達，同時抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡。此外，EGCG下調(diào)Wnt/β-catenin通路抑制結(jié)直腸CSCs的活性，同時Licl(激活劑)上調(diào)Wnt/β-catenin通路減弱了EGCG對結(jié)直腸CSCs的抑制效果。Chung等[33]研究了EGCG聯(lián)合姜黃素對乳腺癌的作用，結(jié)果顯示兩者通過誘導CSCs分化協(xié)同作用于乳腺癌細胞。姜黃素和EGCG選擇性地抑制STAT3磷酸化，從而抑制STAT3向細胞核的轉(zhuǎn)移。磷酸化STAT3的缺失導致NF-κB和STAT3的相互作用減弱，從而導致STAT3-NF-κB目標基因的表達水平降低，而這些靶基因表達水平的降低進一步下調(diào)了CD44的表達。結(jié)果顯示，EGCG和姜黃素可使乳腺干細胞分化為非干細胞，降低了乳腺干細胞干性。Tang等[34]研究表明，EGCG與槲皮素聯(lián)合使用可以抑制EMT過程和前列腺CSCs的自我更新和轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為通過激活Caspase3/7誘導細胞凋亡、抑制Bcl-2、Survivin和XIAP在CSCs中的表達。此外，它們還可以通過抑制Snail、β-catenin、Vimentin和Slug的表達來抑制EMT。同時，它們降低了LEF-1/TCF反應性報告基因的活性，從而抑制了前列腺CSCs的遷移和侵襲。

2.2.5 染料木素

染料木素是一種發(fā)現(xiàn)于大豆中的異黃酮(4,5,7-三羥基異黃酮)，因為其可以與雌激素受體結(jié)合被歸為植物雌激素。染料木素有助于降低前列腺癌和乳腺癌等多種癌癥的發(fā)病率。染料木素可靶向多種細胞，作用于一系列蛋白質(zhì)酪氨酸激酶和DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，以實體腫瘤中的CSCs為靶點。Huang等[35]報道了染料木素可抑制胃CSCs的腫瘤球體的大小和體積、抑制Oct-4和Nanog等干性基因表達，并且減小異種移植瘤的體積。染料木素還能抑制CSCs中的藥物轉(zhuǎn)運體和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路。Fan等[36]研究表明，在乳腺CSCs中，染料木素通過降低Gli1基因表達下調(diào)了Hedgehog通路，并抑制了異種移植物的細胞培養(yǎng)和腫瘤球體的形成。Montales等[37]在乳腺癌細胞研究中發(fā)現(xiàn)，染料木素能夠通過調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/Akt信號通路抑制CSCs的自我更新，在小鼠實驗中，染料木素處理減少了乳腺腫瘤誘導組織中分離的CSCs數(shù)量，而從小鼠中分離的血清在體外乳腺癌細胞系中能夠顯著降低CSCs成球能力；同時，Montales等[38]還發(fā)現(xiàn)，染料木素作用于CSCs的微環(huán)境抑制乳腺基質(zhì)成纖維細胞樣細胞向脂肪細胞的分化。Li等[39]研究發(fā)現(xiàn)，染料木素可通過抑制腫瘤球體形成、降低腎CSCs標志物水平、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡等途徑有效降低腎CSCs的活性；同時染料木素通過阻止SHH通路的激活，抑制腎CSCs的活性。

2.2.6 蘿卜硫素

十字花科蔬菜如西蘭花的食用與癌癥誘發(fā)風險的降低相關(guān)，這種保護作用已被證明部分是由于存在SF。SF已被證明能有效針對CSCs調(diào)控信號通路包括NF-κB、Hh、Wnt/β-catenin及EMT。Li等[40]研究發(fā)現(xiàn)，SF在體外抑制胰腺CSCs的自我更新，體內(nèi)實驗顯示SF通過Hedgehog-GLI抑制CSCs在NOD/SCID/IL2Rgamma小鼠胰腺中的生長，SHH信號通路中相關(guān)蛋白Smo、Gli 1和Gli 2等均低表達。此外，SF抑制干性相關(guān)因子如Nanog、Oct-4和血管生成標志物VEGF和PDGFRα的表達，而EMT標志物Zeb-1顯著降低，這與E-Cadherin表達升高有關(guān)，表明信號通路的阻滯參與了早期轉(zhuǎn)移。同時，SF下調(diào)Bcl-2和XIAP的表達，誘導細胞凋亡。表明，在可耐受的劑量下SF對SHH通路的抑制可顯著降低小鼠的EMT、轉(zhuǎn)移性血管生成標志物，并顯著抑制腫瘤生長。Castro等[41]研究發(fā)現(xiàn)，SF可以抑制陰性乳腺CSCs的增殖和腫瘤球體形成。進一步分析這些腫瘤細胞的基因表達發(fā)現(xiàn)，SF顯著降低了癌癥特異性基因畸胎瘤衍化1生長因子、畸胎瘤衍化3生長因子和各種干細胞標志物的表達如Nanog、ALDH1A1、Wnt3和Notch4，因此，SF可能通過抑制CSCs的表達抑制腫瘤細胞的惡性增殖。Rausch等[42]研究發(fā)現(xiàn)，SF通過降低NF-κB活性來消除胰腺CSCs，而不會引起毒性副作用，并且在SF與索拉非尼聯(lián)合治療過程中，SF通過清除CSCs腫瘤球體的形成、抑制ALDH1活性及遷移能力，下調(diào)EMT蛋白的表達、誘導細胞凋亡等方式消除了索拉非尼產(chǎn)生的NF-κB效應。

2.2.7 其它類植物化合物

綠茶兒茶素(GTC)是綠茶中主要的一類活性物質(zhì)，具有一定的腫瘤預防及治療作用。Appari等[43]研究發(fā)現(xiàn)，GTC的混合物可以顯著抑制胰腺導管腺癌的CSCs特征和miRNA信號轉(zhuǎn)導。SF或槲皮素與GTC聯(lián)合使用比單獨使用具有更強的抗CSCs作用。進一步的機制研究表明，SF或槲皮素聯(lián)合GTC可激活miR-let-7-a表達，進而抑制K-ras表達，抑制胰腺導管腺癌細胞的CSCs特征。

小檗堿是從小檗屬植物中分離得到的生物堿。Lin等[44]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿劑量依賴性地降低了口腔鱗狀CSCs的致癌活性，表現(xiàn)為抑制ALDH1活性、自我更新能力、菌落形成和侵襲能力以及增強的化學敏感性。同時，口腔鱗狀CSCs使用小檗堿后，miR-21表達被抑制，從而降低了CSCs的自我更新、遷移、侵襲能力和ALDH1活性等。

花青素是一種水溶性色素，存在于谷物、紅酒、洋蔥、蘿卜、水果等中，特別是紫色、紅色和藍色的水果中?；ㄇ嗨鼐哂锌寡住⒖寡趸突熥饔?。Zhang等[45]研究發(fā)現(xiàn)，花青素通過降低ALDH酶活性和降低干性相關(guān)蛋白的表達來抑制卵巢癌細胞系中腫瘤球體的生長。同時，花青素可靶向Wnt/β-catenin信號通路,通過高度抑制β-catenin、Cyclin D1和c-Myc阻止卵巢CSCs的自我更新。

人參皂苷Rb1，一種從西洋參和三七根莖中分離得到的天然皂苷，對CSCs具有強大的細胞毒性。Deng等[46]研究發(fā)現(xiàn)，Rb1可有效抑制乳腺CSCs的自我更新，同時Rb1治療也使CSCs對臨床相關(guān)劑量的順鉑和紫杉醇更敏感。這些影響與Wnt/β-catenin相關(guān)信號通路的表達下調(diào)相關(guān)，β-catenin、磷酸腺苷盒式G2和p-糖蛋白亦下調(diào)。作者還發(fā)現(xiàn)，Rb1介導的CSCs抑制中出現(xiàn)了EMT的逆轉(zhuǎn)，異種移植瘤模型中亦是如此，且未表現(xiàn)出任何毒性。因此，Rb1可作為一種治療難治性腫瘤的有希望的替代藥。

除了植物化合物單體，多種中藥配方藥亦被用于腫瘤的治療，具有靶向CSCs的特性，如益氣散結(jié)攻毒方(斑藤參膠囊)，其有效成分來源于人參、藤黃、斑蝥等。高啟龍等[47]探究了益氣散結(jié)攻毒方對非小細胞肺癌患者的作用，結(jié)果顯示，益氣散結(jié)攻毒方治療化療及靶向藥物無效的晚期非小細胞肺癌的作用機制可能與其降低外周血EPCs含量和VEGF蛋白水平有關(guān)。

3 結(jié)語

CSCs的出現(xiàn)和有效性改變了腫瘤研究的范式，重新審視了癌癥的治療策略。CSCs的自我更新和分化特性保證了植物化合物能夠抑制CSCs而不影響正常的干細胞，這提供了對抗癌癥的基礎(chǔ)。合成抗癌藥物的副作用促使研究人員關(guān)注植物化合物，探索其在根除癌癥，特別是消除CSCs方面的潛力。許多體外和體內(nèi)的臨床前癌癥研究對不同植物化合物在預防和治療癌癥中的潛力進行評估，提示其在臨床抗腫瘤治療方面具有廣闊的前景。因此，深入研究植物化合物的抗腫瘤作用和機制具有重要意義。

植物化合物對腫瘤的治療以多靶點、多環(huán)節(jié)、減毒增效為主要特點，目前白藜蘆醇、姜黃素、槲皮素、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、染料木素、蘿卜硫素、人參皂苷等多種植物化合物作為預防癌癥和抗癌劑具有眾多優(yōu)勢：(1)與其它普通化療藥物相比，它們具有低毒性；(2)在大多數(shù)情況下,它們?nèi)菀淄ㄟ^飲食獲得，作為藥物獲得的途徑更多，患者經(jīng)濟壓力更?。?3)直接或間接靶向CSCs。

植物化合物是許多活性成分的混合物，針對腫瘤中的多種途徑和過程發(fā)揮作用，更有助于殺死癌細胞，從而降低產(chǎn)生耐藥性的幾率。一些研究表明，植物化合物與化療或放療具有協(xié)同效應，從而降低化療或放療藥物劑量和毒性。目前一些具有更好的抗癌活性和增強穩(wěn)定性的植物化學類似物和藥物傳遞系統(tǒng)的開發(fā)，正在改進植物化合物在治療水平上的生物利用度較差等問題。多種植物化合物協(xié)同作用或與傳統(tǒng)化學藥物協(xié)同作用對抗CSCs均表現(xiàn)出較好的療效，植物化合物正成為新型的CSCs清除劑和抗癌藥物，同時，進一步加強中藥單體或其衍生物干預CSCs的實驗研究，并探究多種中藥復合物如益氣散結(jié)攻毒方、芪連扶正膠囊等中藥配方對抗癌癥的機制，從而開發(fā)靶向CSCs的抗腫瘤藥物。