李品樺，劉旭東，黃露，朱滬敏，吳鐵雄

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝病科，廣西 南寧 530011)

0 引言

NAFLD 的存在與動脈粥樣硬化甚至心血管事件的發(fā)生息息相關(guān)[1]。大量臨床研究結(jié)果表明，NAFLD 與動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的高風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[2,3]。在冠狀動脈狹窄不明顯的患者中，有51%觀察到NAFLD；在有三支冠脈病變的患者中，100%可觀察到NAFLD[4]。Perera 等[5]研究發(fā)現(xiàn)在120 名急性冠狀動脈綜合征參與者中，46.7%存在NAFLD，且作者預(yù)測NADLD 患者的急性冠狀動脈綜合征死亡率較高。此外，NAFLD 的嚴(yán)重程度也與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。有研究明確表明，NAFLD 肝纖維化導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。近年來，隨著人們對動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制研究的深入，亞臨床動脈粥樣硬化階段也越來越引起人們的重視。因此，進(jìn)一步了解亞臨床動脈粥樣硬化與NAFLD 患者的關(guān)系及發(fā)病機(jī)制，將有助于預(yù)測潛在的心血管疾病負(fù)擔(dān)，對于預(yù)防CVD 發(fā)病至關(guān)重要。

1 NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化密切相關(guān)的臨床依據(jù)

亞臨床動脈粥樣硬化是指存在動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)，但尚無重要動脈血管(如冠狀動脈、腦動脈、腎動脈以及外周動脈)嚴(yán)重粥樣硬化性狹窄而導(dǎo)致明顯臨床癥狀的一種狀態(tài)[7,8]。大量研究表明，NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化密切相關(guān)[9-11]。雖然發(fā)生亞臨床動脈粥樣硬化的患者通常無明顯臨床癥狀，但可通過頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)、冠狀動脈鈣化(CAC)評分以及動脈僵硬度等測量以早期發(fā)現(xiàn)病變。其中，有學(xué)者通過超聲測量CIMT 以評估NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)，該研究中NAFLD 的患病率約為48.80%，其中有近1/3(31.2%)的NAFLD 患者存在亞臨床動脈粥樣硬化的證據(jù)。這些患者通常是肥胖、糖尿病和患有代謝綜合征的人群。在校正協(xié)變量后，僅在＜45 歲的年輕受試者中發(fā)現(xiàn)NAFLD 與CIMT 升高獨(dú)立相關(guān)(P=0.0328)[12]。也有學(xué)者通過計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)進(jìn)行測量的CAC 評分進(jìn)行篩查無癥狀亞臨床動脈粥樣硬化。例如，最近的一項(xiàng)研究對來自動脈粥樣硬化多民族研究(MESA)的3976 名參與者進(jìn)行了橫斷面分析，該研究顯示，NAFLD 與炎癥和CAC 評分增高相關(guān)，而與傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素、肥胖和代謝綜合征無關(guān)[13]。同樣地，Sinn[14]和Veeravich[15]等研究也表明NAFLD 與CAC 增加有關(guān)。此外，Jaruvongvanich 等[16]則通過測量脈搏波速度和增強(qiáng)指數(shù)來反映動脈僵硬度，結(jié)果表明，與健康對照組相比，NAFLD 患者的動脈僵硬程度更高。另一項(xiàng)涉及2954 名受試者的橫斷面分析顯示，動脈僵硬度隨NAFLD 的嚴(yán)重程度而增加，且說明了NAFLD 與動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)[17]。最近的一項(xiàng)薈萃分析，系統(tǒng)評估了NAFLD與CIMT、CAC 評分、動脈僵硬度等亞臨床動脈粥樣硬化替代指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果表明NAFLD 的存在導(dǎo)致頸動脈內(nèi)膜中層厚度/斑塊、冠狀動脈鈣化和動脈僵硬的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，其優(yōu)勢比(95%置信區(qū)間)分別為1.74(1.47-2.06)、1.40(1.22-1.60)和1.56(1.24-1.96)。作者從多個不同的指標(biāo)進(jìn)一步證明了NAFLD與亞臨床動脈粥樣硬化之間存在密切聯(lián)系[18]。

2 NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化相互關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制

2.1 胰島素抵抗(IR)及全身性炎癥

IR 是指胰島素作用的肝臟、肌肉、脂肪組織等靶器官對胰島素作用的敏感性下降[19]。它通常與慢性低度炎癥有關(guān)。在NAFLD 患者中，炎癥通常表現(xiàn)為外周血中白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)α、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1 等炎癥細(xì)胞因子水平的升高[20]。由于炎癥亦是動脈粥樣硬化形成過程中的中心環(huán)節(jié)，因此炎性標(biāo)記物可以部分反映無癥狀個體的動脈粥樣硬化[21]。一方面，脂肪組織被認(rèn)為是一種代謝活躍的內(nèi)分泌器官，可產(chǎn)生TNF-α、IL-6、IL-8 等多種促炎細(xì)胞因子[22]，且這些細(xì)胞因子均可促進(jìn)IR[23]。Thakur等[24]表明肝臟促炎細(xì)胞因子的增加可能會導(dǎo)致NAFLD 肝損傷的進(jìn)展，同時，還可能會觸發(fā)促粥樣硬化效應(yīng)。另一方面，脂肪組織中甘油三酯水解和肝臟對游離脂肪酸的攝取增加將導(dǎo)致肝脂肪變性，再加上慢性低度炎癥可進(jìn)展為脂肪性肝炎。然而，肝損傷本身也可能會導(dǎo)致全身性炎癥[25]。實(shí)際上，內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪均可導(dǎo)致全身性炎癥，進(jìn)而使NAFLD 患者更易發(fā)生亞臨床動脈粥樣硬化。原因是炎癥引發(fā)脂肪變性的肝臟從全身釋放促動脈粥樣硬化介質(zhì)[26]。簡而言之，來自內(nèi)臟脂肪組織的不同分子(包括炎性細(xì)胞因子)的釋放增加導(dǎo)致脂肪組織炎癥，這不但加劇了IR 而且還促進(jìn)了動脈粥樣硬化和CVD的發(fā)展[27]。Bugianesi 等[28]表明NAFLD 的全身和肝臟IR 被認(rèn)為是導(dǎo)致早期動脈粥樣硬化以及CVD 發(fā)病率增加的常見原因，這說明了NAFLD 不單是CVD 的標(biāo)志物，而且還可能是動脈粥樣硬化的早期介質(zhì)。因此，這也可能是NAFLD 促進(jìn)亞臨床動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的原因。另外，IR 可導(dǎo)致高血糖癥，從而以多種方式影響微血管和大血管的動態(tài)平衡，加劇了動脈粥樣硬化的形成[29]。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是由于自由基活性和抗氧化活性的改變而引起的，它在NAFLD 和動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用：(1)氧化應(yīng)激狀態(tài)下大量生成的活性氧(ROS)導(dǎo)致低密度脂蛋白(LDL)顆粒在動脈血管壁中積累并被巨噬細(xì)胞吸收，巨噬細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)平衡狀態(tài)被破壞，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，促使斑塊形成，這是形成動脈粥樣硬化病變的第一步。任何導(dǎo)致LDL 升高的原因都會導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成，這是由遺傳和/或生活方式所影響[29]。有相關(guān)研究研究表明，肝臟中的脂質(zhì)積累可能通過抗氧化系統(tǒng)、線粒體活性和線粒體功能的紊亂而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[30]。(2)在NAFLD 患者中，ROS 產(chǎn)生的增加可通過激活星狀細(xì)胞誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致肝臟炎癥和纖維化[31]。肝脂肪變相關(guān)的ROS 通過刺激脂肪酸氧化，伴隨著肝細(xì)胞損傷和炎癥細(xì)胞因子釋放，從而促進(jìn)前炎癥反應(yīng)，這不僅會導(dǎo)致肝損傷，還可能促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[32]?，F(xiàn)有研究表明，氧化應(yīng)激是動脈粥樣硬化血栓形成的主要原因，并參與了動脈粥樣硬化斑塊演變的所有階段[33]。

2.3 血脂異常

高脂血癥會促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成似乎已形成了一個共識，且NAFLD 患者斑塊形成與混合性高脂血癥密切相關(guān)。有數(shù)據(jù)顯示，20%至80%的NAFLD 患者存在血脂異常，表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或兩者兼有[34]。研究[35,36]發(fā)現(xiàn)，極低密度脂蛋白(VLDL)顆粒循環(huán)水平的增加可導(dǎo)致產(chǎn)生小而致密的LDL 顆粒，這些顆粒通過黏附在富含蛋白多糖的細(xì)胞外基質(zhì)上，并通過內(nèi)皮通透性的改變、細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)以及活性受體介導(dǎo)的胞移等機(jī)制積聚于內(nèi)膜下，從而發(fā)揮非常強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用。馬立宇等[37]研究表明脂肪肝和動脈粥樣硬化斑塊形成與LDL、高密度脂蛋白(HDL)、總膽固醇(TC)等脂質(zhì)代謝紊亂緊密相關(guān)。Verwer 等[38]指出NAFLD 患者的促動脈粥樣硬化的脂質(zhì)特征是空腹和餐后甘油三酯水平升高、HDL-膽固醇和小而致密的LDL 顆粒增加。另外，李素紅等[39]研究了NAFLD 在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用，該研究將64 只SD大鼠隨機(jī)分為正常對照組及高糖高脂組。其中，對照組喂飼基礎(chǔ)飼料，高糖高脂組喂飼高糖高脂飼料。結(jié)果表明高糖高脂組大鼠體重、內(nèi)臟脂肪含量均增加，脂肪細(xì)胞明顯增大，脂肪酸、甘油三酯等水平顯著升高，肝臟、血管脂質(zhì)沉積，當(dāng)肝臟脂質(zhì)沉積飽和時脂質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)移、沉積至血管，影響血管的功能，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.4 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致血管舒張物質(zhì)和血管收縮物質(zhì)之間失衡的全身性病理狀態(tài)[18]，通常發(fā)生于動脈粥樣硬化的早期階段。其中，IR 和血脂異常通常是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的高危因素。丁云錄等[40]證實(shí)了IR 可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)皮素-1(ET-1)，致使ET-1 與一氧化氮(NO)的比例失衡，血管內(nèi)皮功能障礙形成，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成。此外，賴春顏等[41]研究表明LDL 氧化后形成氧化型LDL (ox-LDL)。ox-LDL通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌特定趨化因子促進(jìn)血管局部粥樣斑塊形成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙。Garcia 等[42]已經(jīng)證實(shí)內(nèi)皮功能障礙參與急性缺血過程，并與動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性直接相關(guān)。范存芳等[43]研究也表明，輕度NAFLD 患者中存在內(nèi)皮功能紊亂以及頸動脈IMT增厚的現(xiàn)象，其中，紊亂的內(nèi)皮功能又增加頸動脈IMT 增厚及斑塊發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從而可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化及斑塊的發(fā)生。

綜上所述，NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化密切相關(guān)，且是亞臨床動脈粥樣硬化的良好標(biāo)志[44]。有學(xué)者探討了以臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度和CIMT 升高為標(biāo)志的亞臨床動脈粥樣硬化與NAFLD 纖維化之間的關(guān)系，結(jié)果表明NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化之間的關(guān)系可能是雙向的，也就是說，NAFLD 的存在可能會加速亞臨床動脈粥樣硬化的進(jìn)展，反之亦然[45]。另外，將NAFLD 與亞臨床動脈粥樣硬化兩者聯(lián)系起來的可能機(jī)制包括IR 及全身性炎癥、氧化應(yīng)激、血脂異常和內(nèi)皮功能障礙，兩者之間可能存在著共同的病理生理決定因素和發(fā)病機(jī)制。應(yīng)當(dāng)指出的是，這些機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜并且通常是相互關(guān)聯(lián)的。但目前關(guān)于NAFLD 如何影響亞臨床動脈粥樣硬化的確切機(jī)制仍未得到充分闡明，尚有待進(jìn)一步的研究。