郭博昕，蘇瑞平，倪建鑫，武國(guó)軍*

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安710021；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科，陜西 西安710032）

0 引言

結(jié)節(jié)性硬化癥(Tuberoussclerosiscomplex,TSC)是一種罕見的常染色體顯性疾病，通常由TSC1或TSC2基因突變引起，成人發(fā)病率約為1/8000，影響全球多達(dá)100萬(wàn)人[1,2]。該病的特征是幾乎可以累積人體所有的器官及系統(tǒng)，最常見的是位于腦、皮膚、腎臟、肺和心臟的良性腫瘤[2,3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)研究顯示，高達(dá)80%的成年TSC患者發(fā)生腎血管平滑肌脂肪瘤(Renal angiomyolipoma，RAML)[4-7]。與散發(fā)的腎臟AML不同，大多數(shù)與TSC相關(guān)的腎臟AML(TSC-AML)常常表現(xiàn)為雙側(cè)、多個(gè)病變[8,9]，并且往往體積更大、結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，對(duì)腎臟產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)更重，出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[10,11]。此外，隨著患者年齡的增加，TSC-AML呈進(jìn)行性生長(zhǎng)，這無(wú)疑進(jìn)一步增加了TSC患者發(fā)生腹部巨大腫塊、腎功能衰竭或腹膜后急性大出血的幾率，這已經(jīng)成為成年結(jié)節(jié)性硬化患者致死最常見的原因[12]。因此治療無(wú)癥狀TSC-AML的主要目的是縮小腫瘤體積、保護(hù)腎功能和預(yù)防急性大出血。

1 發(fā)病及治療機(jī)制

TSC的致病基因TSC1和TSC2基因分別定位于9q34.3和6p13.3,在85%的TSC患者中檢測(cè)到TSC1或TSC2的遺傳缺陷[13,14]。TSC1編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白(hamartin)，TSC2編碼馬鈴薯蛋白(tubefin)，兩種蛋白與TBC1D7結(jié)合形成hamartin/tuberin異二聚體復(fù)合物，其限制了哺乳動(dòng)物的雷帕霉素復(fù)合物(mTOR)靶點(diǎn)的激活,負(fù)性調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/mTOR信號(hào)通路（PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路），從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinases，PI3K）家族，其在PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中發(fā)揮著重要作用[15]。當(dāng)TSC1或TSC2缺乏時(shí)，hamartin-tuberin異二聚體復(fù)合物無(wú)法形成，使得mTOR及其下游信號(hào)通路過(guò)度激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞核苷酸合成、蛋白質(zhì)翻譯增加，進(jìn)而細(xì)胞增殖加快、自噬減少，從而導(dǎo)致TSC-AML的發(fā)生[16]。這是使用mTOR抑制劑治療TSC的基礎(chǔ)。

依維莫司（everolimus）是一種高效的、選擇性的mTOR抑制劑，其不但可以通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路信號(hào)通路過(guò)度激活，從而控制細(xì)胞周期蛋白的合成，制腫瘤細(xì)胞的分裂增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[17]，同時(shí)它們還能通過(guò)抑制由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮增殖，來(lái)阻止腫瘤新血管的生成，從而抑制TSC-AML的生長(zhǎng)[18,19]。

2 標(biāo)準(zhǔn)劑量依維莫司治療TSC-AML

EXIST-2期臨床試驗(yàn)研究依維莫司用于治療TSC-AML，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照國(guó)際多中心試驗(yàn)[20],證明了依維莫司給藥對(duì)成人TSC-AML患者的療效，顯示依維莫司組在平均口服藥物28.9個(gè)月時(shí)，54%的患者RAML體積縮?。?0%；治療96周時(shí)，RAML體積縮?。?0%和＞50%的患者比例分別為81.6%和64.5%。依維莫司中位治療時(shí)間為46.9個(gè)月（51.8%患者治療≥4年），AML的緩解率達(dá)到58%，中位RAML緩解時(shí)間為2.9個(gè)月，值得注意的是，服用依維莫司的患者沒(méi)有腎錯(cuò)構(gòu)瘤出血和腎切除發(fā)生[20,21]。這個(gè)研究結(jié)果奠定了依維莫司治療血管平滑肌脂肪瘤的地位。2012年國(guó)際TSC委員會(huì)推薦mTOR抑制劑作為治療TSCAML的一線治療方案[22]。目前，依維莫司是國(guó)內(nèi)唯一獲得批準(zhǔn)用于治療TSC-AML的mTOR抑制劑。

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倪建鑫醫(yī)師、空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院嚴(yán)奉奇醫(yī)師等通過(guò)對(duì)中國(guó)西北部接受標(biāo)準(zhǔn)劑量依維莫司治療的TSC-AML患者研究分析，得出在中國(guó)西北部TSCAML患者中短期使用依維莫司治療的RAML體積減少率與國(guó)外長(zhǎng)期(6個(gè)月）依維莫司治療相似，但停藥后發(fā)生RAML進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高[23]。這可能意味著在治療TSC-AML時(shí)長(zhǎng)期使用依維莫司比短期使用更能獲得穩(wěn)定的療效。

根據(jù)近年來(lái)觀察發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)劑量依維莫司在縮小RAML的體積的同時(shí)，與其相關(guān)的不良事件亦常常發(fā)生。EXIST-2期臨床試驗(yàn)研究也報(bào)道了多種與依維莫司相關(guān)的不良事件，最常見的不良時(shí)間是鼻咽炎和口腔炎（各43%），頭痛，痤瘡和高膽固醇血癥（各30%），尿路感染（28%），口瘡性口炎（26%）和咳嗽（21%），值得注意的是30%的患者在治療期間出現(xiàn)過(guò)不同部位的出血，最常見是鼻出血（10%），月經(jīng)過(guò)多（8%）和與正常月經(jīng)無(wú)關(guān)的陰道出血（7%）。腎功能保持穩(wěn)定，不良反應(yīng)的發(fā)生率隨著時(shí)間的推移總體呈下降趨勢(shì)[20,21]。

3 低劑量依維莫司治療TSC-AML

標(biāo)準(zhǔn)劑量依維莫司治療TSC患者時(shí)，TSC-AML在體積減少方面比TSC相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）有更好的反應(yīng)[24]。這是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)劑量依維莫司治療TSC的一部分經(jīng)驗(yàn)來(lái)自于治療與TSC相關(guān)的(SEGA)[24,25]，治療SEGA時(shí)有血腦屏障存在，但是腎臟是一個(gè)富含血供卻無(wú)血腦屏障效應(yīng)的器官，因此為了縮小顱內(nèi)SEGA的體積，可能使用了相比于有效治療TSC-AML更大劑量的依維莫司[26]。

我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者WeiCC,TsaiJD,SheuJN等回顧性的分析了持續(xù)低劑量的依維莫司治療TSC-AML的有效性及安全性，其將11例口服依維莫司劑量由每日2.5mg逐漸增加至每日5.0mg的患者，根據(jù)血清依維莫司濃度分為：I組 (＜8ng/mL,n=6)和 II組 (＞8ng/mL,n=5)。第一組的體積縮小率為10.6%-65.2%；第二組的體積縮小率為42.5%-70.6%。I組中3名(50%)患者對(duì)依維莫司有反應(yīng)者，而II組的所有患者(5/5,100%)都對(duì)依維莫司有反應(yīng)。各組間AML體積減少在12個(gè)月(P=0.011)、24個(gè)月(P=0.006)、36個(gè)月 (P=0.014)、48個(gè)月(P=0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果提示持續(xù)低劑量的依維莫司（2.5mg-5.0mg）治療TSC-AML，當(dāng)保持血藥濃度＞8ng/mL時(shí)，可能會(huì)有效地減少TSC-AML體積。所有參與者的不良反應(yīng)均可耐受，包括口腔潰瘍(n=8，72.7%)，痤瘡樣皮膚病變 (n=3，27.3%)和高脂血癥 (n=4，36.4%)，觀察期間無(wú)進(jìn)一步嚴(yán)重不良事件[27]。這一研究研究顯示，持續(xù)低劑量依維莫司治療（2.5mg-5.0mg）可以使TSC-AML收縮體積，當(dāng)依維莫司血藥濃度＞8ng/mL時(shí)縮瘤效果更好。低劑量依維莫司治療所帶來(lái)的更好的耐受性、經(jīng)濟(jì)性，可能為患者帶來(lái)更長(zhǎng)的治療時(shí)間。這項(xiàng)研究也為未來(lái)低劑量依維莫司治療TSC-AML的研究提供了基礎(chǔ)。但這一研究樣本量較少，為單中心研究，未與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療效果對(duì)比,這些都需要進(jìn)一步完善。

4 討論

作為一種腎臟良性腫瘤，TSC-AML治療的總體原則是最大限度地保留腎臟功能，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，減少腫瘤破裂出血的發(fā)生。標(biāo)準(zhǔn)劑量依維莫司作為一種無(wú)創(chuàng)性的治療方法，目前以作為治療無(wú)癥狀的，進(jìn)行性生長(zhǎng)，最大直徑＞3cm的成年TSC-AML患者的一線治療方案[22]，其同時(shí)亦可明顯改善患者顱內(nèi)病變，面部血管纖維瘤及指（趾）甲纖維瘤等癥狀。低劑量依維莫司治療TSC-AML已成為一種可能，但仍需更多的有效性及安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)支持，一旦低劑量依維莫司治療TSC-AML行之有效，就有可能減少長(zhǎng)期服用依維莫司出現(xiàn)不良事件的可能性，并且可以減輕患者沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使患者接受更為長(zhǎng)期的治療成為可能，這些與患者終身受益密切相關(guān)，這是需要我們泌尿外科醫(yī)生所探索的。