曹曉婷

（青海大學(xué)，青海 西寧 810000）

從進(jìn)化的角度來(lái)看，生物合成和分解硫化氫(H2S)的時(shí)間早于脊椎動(dòng)物的進(jìn)化，是它們生存和增殖的重要來(lái)源之一[1]。H2S作為一種無(wú)色可燃?xì)怏w，有強(qiáng)烈的臭雞蛋味，過(guò)去三百年來(lái)一直被認(rèn)為是一種有毒氣體和環(huán)境污染物[2]。其毒性機(jī)制是對(duì)線(xiàn)粒體細(xì)胞色素c氧化酶的有效抑制，而細(xì)胞色素c氧化酶是與化學(xué)能轉(zhuǎn)換密切相關(guān)的重要酶，硫化物、氰化物、疊氮化物和一氧化碳(CO)都能抑制細(xì)胞色素c氧化酶，從而導(dǎo)致細(xì)胞的化學(xué)窒息。H2S通常是在缺氧情況下通過(guò)厭氧細(xì)菌分解有機(jī)基質(zhì)產(chǎn)生的，例如在沼澤和下水道(厭氧消化)。火山氣體、天然氣和一些井水中的無(wú)機(jī)反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致這種現(xiàn)象。在近二十年里，發(fā)現(xiàn)在藻類(lèi)、蘑菇、大蒜和洋蔥等天然食物也能通過(guò)化學(xué)轉(zhuǎn)化和酶促反應(yīng)[3]釋放H2S，并將其用作信號(hào)分子，對(duì)于H2S的認(rèn)識(shí)已經(jīng)從有害氣體轉(zhuǎn)變?yōu)樵谒幬镏委熂凹膊”O(jiān)測(cè)中具有巨大潛力的氣體信號(hào)因子。本文通過(guò)對(duì)硫化氫所參與的病生理活動(dòng)的相關(guān)研究，進(jìn)一步探討其可能的臨床應(yīng)用，以期為今后相關(guān)疾病的治療提供新的思路。

1 炎 癥

炎癥是機(jī)體在面對(duì)損傷或有害刺激時(shí)以自我防御、避免病原體攻擊和啟動(dòng)愈合為目的免疫反應(yīng)。然而，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)無(wú)法抵抗入侵者，就會(huì)轉(zhuǎn)向目標(biāo)宿主，造成更深更嚴(yán)重的損害。近年來(lái)，除高濃度外，很多的研究支持H2S抑制炎癥過(guò)程[4]。這與這種新型氣體遞質(zhì)的抗炎分子機(jī)制有關(guān) ，其抗炎作用主要通過(guò)減少白細(xì)胞粘附血管內(nèi)皮的作用[5],啟動(dòng)ATP-鉀離子通道,清除有毒的自由基、環(huán)腺苷酸和/或環(huán)磷鳥(niǎo)苷,和抑制核因子-κB (NF-κB)及促炎細(xì)胞因子(例如,cox - 2、白介素(IL) 1β,IL -6 )為有效途徑。內(nèi)源性硫化氫(H2S)在炎癥/膿毒癥、高血壓、外周和腦血管以及冠狀動(dòng)脈疾病等多種病理中發(fā)揮著重要作用，目前已被確定為一種生理血管擴(kuò)張劑[6]。Antibe Therapeutics公司合成了幾種h2s釋放衍生物，可用于治療炎癥性腸病、關(guān)節(jié)疼痛和腸易激綜合征[7]，進(jìn)一步凸顯了H2S抗炎和治療潛力。

2 心血管系統(tǒng)

H2S在平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上均可誘導(dǎo)血管舒張，而以往的研究討論主要集中在前者上。在哺乳動(dòng)物組織中，合成H2S的酶過(guò)程涉及到兩種吡哆醛5 -磷酸鹽依賴(lài)的酶，即胱氨酸裂解酶(CSE)和胱氨酸合酶(CBS)[8]。其中CSE的活性主要集中在肝、心、血管、腎、腦、小腸、胃、子宮、胎盤(pán)和胰島;而CBS的數(shù)量主要分布在腦、肝、腎、回腸、子宮、胎盤(pán)和胰島[1]。事實(shí)上，敲除小鼠的CSE可表現(xiàn)出明顯的高血壓(37)，同時(shí)自發(fā)性高血壓大鼠血管中CSE表達(dá)較低，且與血壓水平相關(guān)[9-10]，子癇前期和胎兒生長(zhǎng)受限時(shí)胎盤(pán)中CSE/H2S活性低于健康胎盤(pán)。不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死患者血漿H2 S水平也低于穩(wěn)定型心絞痛患者，吸煙者、糖尿病患者和高血壓患者血漿H2 S水平亦較低。雖然低H2 S產(chǎn)生可能導(dǎo)致這些綜合征的進(jìn)展，但它也可能是血管疾病相關(guān)的其他代謝功能障礙的標(biāo)志。流行病學(xué)家在關(guān)注血管健康的前瞻性研究中可將血漿H2 S水平作為一監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并可以以此為基礎(chǔ)提出一種簡(jiǎn)單的營(yíng)養(yǎng)飲食方案。要注意的是H2S作為參數(shù)使用時(shí)，尤其是血液中H2S水平，在兩個(gè)方面存在問(wèn)題，即非內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的H2S可能影響其循環(huán)水平，同時(shí)外源補(bǔ)充H2S可能促進(jìn)缺血損傷組織的血管生成，故在設(shè)計(jì)和應(yīng)用H2s釋放化合物及其釋放工具和途徑時(shí)，應(yīng)考慮不同內(nèi)皮功能障礙的發(fā)病機(jī)制，及對(duì)血管系統(tǒng)的具體影響，以及血管疾病的進(jìn)展[11]。

3 糖尿病

動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是糖尿病引起血管功能障礙的主要原因[12]，而硫氫化鈉處理則減少了凋亡細(xì)胞的數(shù)量。外源性H2S可能通過(guò)化學(xué)通路抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的過(guò)度自噬，同時(shí)有研究顯示高糖狀態(tài)下內(nèi)皮素-1（ET-1）明顯增加，ET-1是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的最有效的內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)之一，被認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)指標(biāo)，它可以同時(shí)抑制H2S的產(chǎn)生和CSE蛋白的表達(dá)，故基于上述兩種途徑通過(guò)對(duì)外源性H2S保護(hù)機(jī)制的描述，有可能為糖尿病引起的動(dòng)脈內(nèi)皮損傷提供新的治療途徑。在正常腎臟中，CBS和CSE在近端小管刷緣和胞漿中均有表達(dá)，CSE在近端小管中的表達(dá)可能通過(guò)產(chǎn)生H2S來(lái)調(diào)節(jié)小管間質(zhì)微循環(huán)，故H2S可能是預(yù)防糖尿病腎病缺血性損傷進(jìn)展的治療靶點(diǎn)。作為糖尿病血管并發(fā)癥潛在治療藥物的可能性。

4 慢性阻塞性肺疾病

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是一種新的細(xì)胞凋亡途徑，通常發(fā)生在分泌細(xì)胞[13]中。ers介導(dǎo)的肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞凋亡已被認(rèn)為與慢性阻塞性肺疾病（COPD）[14]的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。人一旦吸入高劑量的H2S(超過(guò)100 ppm)，首先刺激呼吸道，隨后刺激神經(jīng)系統(tǒng)，引起頭暈、失去平衡、呼吸困難、心跳，甚至心源性缺氧致死。此外，人對(duì)H2S的敏感性隨著與硫化氫接觸次數(shù)和接觸時(shí)間的增加而降低，因此長(zhǎng)期吸入H2S最終會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不利影響。有研究顯示H2S在COPD大鼠模型中通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。同時(shí)H2S被觀察到明顯拮抗相應(yīng)的分子標(biāo)記物。H2S作為潛在的促進(jìn)因素提供保護(hù)和幫助預(yù)防COPD的觀點(diǎn)被注意到。

5 腫 瘤

癌通常通過(guò)刺激血管發(fā)育來(lái)支持其生長(zhǎng)，其新生血管內(nèi)血流經(jīng)常是混亂的，造成交替的缺氧期，然后再氧合。再灌注可以引起活性氧(ROS)的產(chǎn)生，加重缺血損傷，尤其是心肌或腦缺血后。腫瘤細(xì)胞在促氧化和缺氧狀態(tài)之間發(fā)生循環(huán)轉(zhuǎn)移，在這種情況下，根據(jù)濃度的不同，H2S既可以保護(hù)細(xì)胞，也可以是有害的。在血管內(nèi)皮中，H2S可作為血管松弛劑和抗炎劑，同時(shí)也是血管生成的強(qiáng)刺激劑。事實(shí)上，H2S在人臍靜脈和視網(wǎng)膜的內(nèi)皮細(xì)胞中促進(jìn)有絲分裂、遷移和小管形成，在腫瘤來(lái)源的促血管生成信號(hào)通路中發(fā)揮著作用，而不是在正常人內(nèi)皮細(xì)胞中，這可能成為腫瘤治療中抗血管生成策略的一個(gè)有趣的靶點(diǎn)。

6 總結(jié)及展望

在過(guò)去的幾十年里，在闡明H2S的治療潛力和分子機(jī)制方面取得了重大進(jìn)展，證據(jù)表明，各類(lèi)衍生的H2S具有抑制炎癥、降低血壓、減輕梗死心肌損傷、減緩內(nèi)皮損傷的作用[1]。盡管H2S在各疾病背景下的精確機(jī)制和調(diào)控方式仍有問(wèn)題需要進(jìn)一步了解，如內(nèi)外源H2s的監(jiān)測(cè)及量變控制，非內(nèi)皮源性H2S對(duì)于循環(huán)系統(tǒng)的影響差異，在靜止、生長(zhǎng)和成熟的血管中，不同細(xì)胞類(lèi)型產(chǎn)生的H2S的產(chǎn)生是否有相互作用，哪些起主要作用?H2S介導(dǎo)的生理過(guò)程在不同狀態(tài)下的器官是否有區(qū)別?三種氣體神經(jīng)遞質(zhì)，即NO、CO和H2S之間的確切交互方式是什么?有趣的是，一些研究顯示出明顯的差異，這需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這種差異是否由H2S劑量、來(lái)源、狀態(tài)、氧緊張或?qū)嶒?yàn)?zāi)Ｐ鸵稹＝?jīng)過(guò)大量的臨床前研究，期望有一天具有相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩缘暮蚧衔飳?yīng)用于臨床中。