徐宗榮，黎 紅

（廣西融水苗族自治縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 柳州 545300）

高血壓已被確定為心腦血管疾病的獨立危險因素，高血壓人群患腦卒中的風險性是正常人群的3～6倍，且60%的心腦血管疾病是由高血壓引起的。2015年，中國國家心血管病中心發(fā)布了中國心血管疾病研究報告。該報告指出目前中國約有2.7億人患有高血壓，其中因高血壓引起的死亡率大概有2.04億[1]。在中國，約有25%的成年人患有高血壓，但在偏遠地區(qū)，這一比例高達51.1%[2]。2015年的一份調(diào)查報告指出，廣西成年人患高血壓的比例約為25%，其中農(nóng)村患病率（27.2%）高于城市（21.6%），男性患病率（27.2%）高于女性（22.5%）[3]。我國境內(nèi)的苗族人口為8940116人（2000年），在我國56個民族中僅次于漢、壯、滿、回，位居第五位，其中廣西苗族人口約為46萬?！?002年中國部分民族高血壓患病情況》指出，苗族是中國少數(shù)民族高血壓患病率最低的民族（男性9.2%，女性6.1%）。

同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）主要能損害內(nèi)皮細胞和引起氧化應激反應，同時還能改變體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平從而促進了血栓的形成。HHcy抑制了體內(nèi)的內(nèi)源性硫化氫的生成從而導致血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活化，這導致了血壓的升高及其他一系列病理過程。Hcy是經(jīng)飲食攝入的甲硫氨酸通過脫甲基化而產(chǎn)生的中間產(chǎn)物。在體內(nèi)，Hcy主要有兩種用途：（1）在甲硫氨酸缺乏的情況下，Hcy可以在N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的作用下重新甲基化以形成甲硫氨酸[4]；（2）在甲硫氨酸足夠的情況下，Hcy在半胱氨酸-β-合酶和維生素B6的共同作用下被轉(zhuǎn)化為半胱氨酸[5]。引起HHcy的其中一個原因是Hcy代謝所涉及的酶的基因遺傳缺陷。其中最相關的基因是N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的編碼基因MTHFR。Hankey指出，由于MTHFR基因編碼區(qū)的點突變（最常見的是核苷酸677處C被T取代），總Hcy濃度將增加至16～30 μmol/L。該基因的1298位上的多態(tài)性是另一常見突變(A突變?yōu)镃)，該突變亦會影響N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的酶活性，使得發(fā)生HHcy。另一個在5號染色體的短臂（p），位于位置15.31上的基因，甲硫氨酸合成酶還原酶的基因（MTRR），同樣會影響Hcy在體內(nèi)的濃度。該基因的功能與甲硫氨酸合成酶的活性密切相關。甲硫氨酸合成酶能將Hcy催化為甲硫氨酸。突變后的MTRR使得甲硫氨酸合成酶失活，從而不能將Hcy甲硫氨酸。最后，Hcy在血液中積聚，甲硫氨酸的量減少。在HHcy患者中已鑒定出至少20個MTRR基因突變與該疾病相關。除基因因素外，葉酸、維生素B6和維生素B12的缺乏同樣也會升高Hcy濃度。其中與Hcy濃度最負相關的是葉酸含量[6]。葉酸本身并無生物活性，但它在Hcy和甲硫氨酸循環(huán)系統(tǒng)中起到重要的作用。葉酸是用于細胞生產(chǎn)四氫葉酸（5-甲基四氫葉酸（5-MTHF）的前體）的底物。MTHFR能把5,10-亞甲基四氫葉酸還原成5-MTHF，后者是激活甲硫氨酸合成酶的關鍵物質(zhì)。甲硫氨酸合成酶激活失敗將導致Hcy無法重新合成為甲硫氨酸從而使得Hcy在體內(nèi)積累，濃度升高[7]。盡管已鑒定出幾種MTHFR基因變體，但最具特征的是677位突變（MTHFR c.677C＞ T），1298位突變（MTHFR c.1298A＞ C），1317位突變（MTHFR c.1317T＞ C）以及位置1793突變（MTHFR c.1793G＞ A）[8]。在MTHFR 677CC個體的紅細胞中，葉酸能完全地轉(zhuǎn)化為5-MTHF。相反，677TT基因型的攜帶者會大量積累甲?；娜~酸，這表明葉酸-Hcy-甲硫氨酸循環(huán)受到了嚴重地干擾。677C＞ T取代是MTHFR的最常見的錯義變異，全球范圍內(nèi)攜帶率約為40%。TT變異的純合子基因型在非洲黑人中約為1.45%，在土耳其中為9.6%，在印度人中為12%，在意大利人中為23%，在中國人中為41%[9]。孟顯峰的研究表明，濰坊市奎文區(qū)成年人H 型高血壓檢出比例為16.35%并伴隨著明顯的Hcy濃度升高，且MTHFR c.677C＞T基因純合突變可能是引起Hcy 水平升高，進而引發(fā) H 型高血壓的重要遺傳因素[10]。

2015年，羅世強等調(diào)查研究了廣西柳州地區(qū)苗族女性的MTHFR 基因多態(tài)性分布情況。研究表明，柳州市苗族女性MTHFR c.677C＞T多態(tài)性位點CC、CT、TT的基因型頻率分別為72.49%、25.43%和2.08%。MTHFR c.1298A＞C多態(tài)性位點AA、AC、CC的基因型頻率分別53.18%、39.36%和7.46%[11]。李哲濤以998名廣西苗族女性為研究對象，檢出MTHFR 基因677C＞T和1298A＞C野生型樣本分別為72.34%和54.40%；雜合突變型樣本分別為25.45%和38.67%；純合突變型樣本分別為 2.2%和6.913%[12]。邱萍的研究結果表明，柳州壯族女性MTHFR c.677C＞T 的基因型頻率依次為CC（64.8%）、CT（30.9%）、TT（4.3%）; 柳州漢族女性MTHFR c.677C＞T的基因型頻率依次為CC（54.6%）、CT（38.3%）、TT（7.1%）。本地區(qū)的漢族女性壯族女性 MTHFR c.1298A＞C多態(tài)位點AA、AC、CC的分布比率依次為50.8%、40.9%、8.3%, 而本地區(qū)漢族女性的MTHFR c.1298A＞C多態(tài)位點AA、AC、CC的頻率依次為56.9%、37.7%、5.4%。相比較，苗族女性的MTHFR c.1298A＞C多態(tài)性與柳州壯族/漢族女性的基因頻率的分布差異具有統(tǒng)計學意義。然而廣西苗族MTHFR c.1298A＞C與柳州壯族/漢族女性的基因頻率分布差異無顯著統(tǒng)計學意義[13]。

在MTRR基因20多種突變體中，MTRR c.66A＞G是被研究得最廣泛的一種。邱萍研究中指出柳州壯族女性MTRR c.66A＞G而言, AA、AG、GG的基因型頻率分別48.4%、42.2%和9.4%，柳州漢族女性的AA、AG、GG基因型頻率為49.6%、40.4%、10.0%21。貴州思南縣苗族女性的MTRR c.66A＞G的基因型頻率分布分別為：AA(57.4%)、AG（36.9%）和GG（5.7%）[14]。廣西融水縣苗族女性的MTRR c.66A＞G基因頻率為：AA（50.12%）、AG（41.93%）和GG（7.95%）[22]。其他地區(qū)的研究還發(fā)現(xiàn)，海南黎族的GG頻率（11.50%）相對海南漢族（9.8%）、鄭州漢族（6.20%）和廣西苗族（7.95）來說，是最高的[15]。

有文獻總結稱，廣西苗族地區(qū)Hcy相關基因（MTHFR c.667C＞T和MTRR c.A＞G）的基因型頻率或者等位基因頻率相對于其他地區(qū)民族來說都處于中下水平，這前者突變基因的頻率分布呈現(xiàn)由南往北逐漸升高的趨勢。然后MTHFR c.1298A＞C的突變頻率分布則呈現(xiàn)相反趨勢，由北往南逐漸升高。研究人員指出，這可能與各地區(qū)飲食及紫外線強度差異有關[11]。至于CβS基因突變頻率的調(diào)查研究并不多見，單可人于2009年對貴州雷山苗族居民的CβS基因多態(tài)性進行調(diào)查。結果指出，CβS 699C＞T的基因型頻率為野生型（88.9%）、雜合子（11.1%）及純合突變（0）；833T＞C的基因型頻率為野生型（48.4%）、雜合子（44.4%）及純和突變（7.1%）?？赡苡捎?33突變后,其編碼的異亮氨酸替代了蘇氨酸,致使胱硫醚-β-合酶活性大大降低,導致Hcy降解受阻,造成Hcy在血中蓄積而產(chǎn)生HHcy。雖然國際上對葉酸治療H型高血壓及預防HHcy引起的心腦血管病仍有爭議，但是仍有大量研究證明添加葉酸對降低Hcy的效果[16]。并有研究指出在中國沒有腦卒中或MI史的成年人中，與單獨使用依那普利相比，依那普利和葉酸的組合使用顯著降低了首次發(fā)生腦卒中的風險27。因此目前對于H型高血壓的治療建議是：（1）盡可能多地攝入富含葉酸的食物，比如動物肝臟、綠葉蔬菜、水果和豆類。（2）建議在用藥是聯(lián)合使用葉酸。有研究指出，依那普利（10 mg）和葉酸（0.8 mg）搭配的固定復方劑可在降壓的同時降低Hcy的濃度，降低了發(fā)生腦卒中的風險。但同時要注意的是，有分析指出依那普利葉酸片補充大于3年才能有效降低腦卒中的風險[17]。

綜上可知，我國地域遼闊，民族人群分布差異明顯，基因多態(tài)性分布存在差異，這也在一定層面上解釋了我國出生缺陷病發(fā)病率根據(jù)地域不同而不同的事實?；诓煌貐^(qū)、不同民族的基因差異，在指定疾病治療方案時，應該同時開展基因的流行病學調(diào)查，了解本地區(qū)人群的遺傳特征，進行基因型檢查，以幫助對患者及時對疾病風險進行預測。融水苗族人喜歡食用腌制的食品，這一類食品往往鹽分過高。苗族無論男女，都有飲酒的習慣，這也不利于高血壓的預防和治療。因此我們還要根據(jù)不同地區(qū)，不同民族的飲食習慣進行必要的飲食健康指導。