劉威 王敬君 鄒萬強(qiáng) 李小翠

[關(guān)鍵詞] 慢性粒細(xì)胞白血病;干擾素;阿糖胞苷;療效

[中圖分類號] R733.72? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）29-0113-04

Clinical effect of low dose interferon combined with cytarabine in the treatment of chronic myeloid leukemia

LIU Wei? ?WANG Jingjun? ?ZOU Wanqiang? ?LI Xiaocui

Department of Hematology， Rheumatism and Immunology， Tieling Central Hospital in， Liaoning Province， Tieling? ?112000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of low dose interferon combined with cytarabine in the treatment of chronic myeloid leukemia. Methods A total of 100 patients with chronic myeloid leukemia were chosen in the period from January 2017 to December 2018 in our hospital and divided into 2 groups including control groups （50 cases） with cytarabine and observation group （50 cases） with low dose interferon combined with cytarabine. The total effective rate， hematology remission time， cytogenetics remission time， adverse reactions rate， leukocyte level and quality of life scores before and after treatment were observed. Results The clinical efficiency， hematology and cytogenetics of observation group for 72.00%，（5.42±1.13）months，（8.31±1.42）months were significantly better than control group for 50.00%，（11.25±1.35）months，（10.29±1.22）months（P<0.05）. The leukocyte level of observation group after treatment for （15.73±1.54）×109/L was significantly lower than control group for （8.54±1.22）×109/L（P<0.05）. The scores of physical function， psychological function， social cognition， cognitive function and overall quality of life of observation group for （75.34±3.26）points，（60.27±3.15）points，（58.37±2.48）points，（59.83±4.30）points，（83.85±6.12）points were significantly higher than control group for （63.12±3.57）points，（44.26±2.81）points，（50.23±2.54）points，（48.24±3.41）points，（72.34±5.31）points（P<0.05）. Conclusion low dose interferon combined with cytarabine in the treatment of chronic myeloid leukemia can efficiently shorten the hematological and cytogenetic remission time of patients， prolong the survival time of patients and reduce adverse reactions.

[Key Words] Chronic myeloid leukemia; interferon; cytarabine; clinical effect

近年來，慢性粒細(xì)胞白血病患病率持續(xù)上升，該疾病屬于造血干細(xì)胞惡性骨髓增生性腫瘤，臨床主要根據(jù)骨髓白血病細(xì)胞數(shù)量及臨床癥狀，對患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷，分為加速期慢性粒細(xì)胞白血病、慢性期慢性粒細(xì)胞白血病及急變期慢性粒細(xì)胞白血病[1-2]。目前，關(guān)于慢性粒細(xì)胞白血病患病機(jī)制臨床尚無明確定論，該疾病病情危重、死亡率高，臨床治療關(guān)鍵在于延長患者慢性期，避免患者病情發(fā)展到急變期，致使患者死亡[3]。以往臨床治療多以尼洛替尼、伊馬替尼等藥物為主，因其價格昂貴，給患者帶來巨大經(jīng)濟(jì)壓力[4]。本研究特收集2017年1月至2018年12月我院收治的100例慢性粒細(xì)胞白血病患者為研究對象，對小劑量干擾素與阿糖胞苷聯(lián)合治療效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2018年12月我院收治的100例慢性粒細(xì)胞白血病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者細(xì)胞遺傳學(xué)檢查均與2017版《成人急性髓系白血病中國診療指南》[5]中慢性粒細(xì)胞白血病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合;②臨床資料齊全;③無用藥禁忌;④Ph染色體表現(xiàn)為陽性;⑤100例患者及家屬均對此次研究內(nèi)容知情同意自愿參與且已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟病、肝腎功能疾病及其他嚴(yán)重器官疾病者;②藥物過敏;③意識不清、語言溝通障礙、精神疾病;④無法全程配合此次研究者;本研究已獲我院倫理委員會批準(zhǔn)。隨機(jī)將100例患者均分為兩組，對照組（n=50）29例為男性，21例為女性;最小年齡22歲，最大年齡53歲，平均年齡（37.5±3.5）歲;病程2～37個月，平均病程（19.5±2.9）個月;白細(xì)胞計數(shù)（42～63）×109/L，平均白細(xì)胞計數(shù)（52.5±2.7）×109/L;其中23例為慢性期，18例為加速期，9例為急變期;觀察組（n=50）27例為男性，23例為女性;最小年齡20歲，最大年齡51歲，平均年齡（35.5±3.9）歲;病程1～39個月，平均病程（40.1±3.3）個月;白細(xì)胞計數(shù)（40～65）×109/L，平均白細(xì)胞計數(shù)（52.5±2.3）×109/L;其中21例為慢性期，19例為加速期，10例為急變期;兩組患者基線資料（性別、年齡、病程、白細(xì)胞計數(shù)、病情程度）表現(xiàn)相近而無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均根據(jù)外周血白細(xì)胞情況給予羥基脲（齊魯制藥有限公司;國藥準(zhǔn)字：H37021289），50 mg/（kg·d），2次/周，待患者WBC指標(biāo)下降至20×109/L時將羥基脲用藥量減半，待WBC指標(biāo)下降至10×109/L時將每日羥基脲用量降至0.5～1.0 g。

對照組患者靜脈滴注阿糖胞苷（Pharmacia Italia S.p.A.;批準(zhǔn)文號：X20010273）劑量為10～20 mg/（m2·d），10 d為1療程，連續(xù)治療2個療程，待病情穩(wěn)定后每3個月靜脈滴注1次;觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加小劑量干擾素IFNa-2b（安徽安科生物工程有限公司;國藥準(zhǔn)字：S20000013），皮下注射給藥，每次100萬U，每天1次;待病情穩(wěn)定后每間隔1天給藥1次，或每周給藥3次。入選患者用藥均直至疾病進(jìn)展或無法耐受不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床效果評價：以《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]為依據(jù)，完全緩解：外周血血小板計數(shù)在450×109/L以下，外周血白細(xì)胞計數(shù)在10×109/L，不成熟白細(xì)胞、臨床癥狀完全消失;部分緩解：患者外周血血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)較治療前下降率在50%以上;穩(wěn)定：患者病情無進(jìn)展、無改善;無效：患者病情加劇;總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%;（2）觀察兩組不良反應(yīng)（嘔吐、發(fā)熱、惡心、肌肉關(guān)節(jié)酸痛）發(fā)生率。（3）觀察血液學(xué)緩解時間、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解時間;①血液學(xué)完全緩解指WBC計數(shù)<10×109/L，血小板計數(shù)<450×109/L，外周血未見髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞比例<0.05，癥狀體征和可觸及脾大消失;②分子學(xué)緩解中CR指未定量檢測到BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本;MR指BCR/ABLIS≤0.1%。（4）觀察兩組患者治療前后白細(xì)胞水平，采取生活質(zhì)量核心量表（QLQ-C30）[7]對患者治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評分，評分內(nèi)容包括軀體功能、心理功能、社會認(rèn)知、認(rèn)知功能及總體生活質(zhì)量，每項(xiàng)滿分為100分，患者生活質(zhì)量與得分呈正相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床效果對比

觀察組總有效率為72.00%，對照組總有效率為50.00%，觀察組臨床有效率明顯比對照組高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)對比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比無明顯差異（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血液學(xué)緩解時間、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解時間對比

觀察組血液學(xué)緩解時間、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解時間均比對照組低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后白細(xì)胞水平對比

治療前，兩組患者白細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組白細(xì)胞水平為（15.73±1.54）×109/L，均顯著低于對照組（8.54±1.22）×109/L，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者生活質(zhì)量對比

觀察組軀體功能、心理功能、社會認(rèn)知、認(rèn)知功能及總體生活質(zhì)量評分分別為（75.34±3.26）分，（60.27±3.15）分，（58.37±2.48）分，（59.83±4.30）分，（83.85±6.12）分，均顯著高于對照組的（63.12±3.57）分，（44.26±2.81）分，（50.23±2.54）分，（48.24±3.41）分，（72.34±5.31）分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;詳見表5。

3 討論

慢性粒細(xì)胞白血病是一種常見造血干細(xì)胞惡性骨髓增殖性疾病，屬于高發(fā)慢性骨髓增生性疾病[8]。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計[9]，白血病患者中20%為慢性粒細(xì)胞白血病，其患病原因可能與患者長時間與放射性物質(zhì)接觸，延長髓系祖細(xì)胞周期，細(xì)胞核/漿平衡被打破，白細(xì)胞數(shù)量及中晚幼粒細(xì)胞數(shù)量上升，BCR-ABI融合基因、DNA印記編碼異常酪氨酸激酶活性蛋白等因素密切相關(guān)。研究表明[10]，慢性粒細(xì)胞白血病患者超過95%存在特異性ph染色體t，出現(xiàn)BCR-ABI融合基因，細(xì)胞中特定傳導(dǎo)途徑導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白細(xì)胞惡心增生，骨髓基質(zhì)細(xì)胞黏附性降低?；疾『蠡颊吖撬枵Ｔ煅芰Ξa(chǎn)生抑制作用，血液質(zhì)量受到影響，不成熟白細(xì)胞數(shù)量增加，進(jìn)入到機(jī)體骨髓，造血功能出現(xiàn)異常，機(jī)體血液毒白細(xì)胞擴(kuò)散，從而引起貧血、感染、器官浸潤、出血，其臨床癥狀表現(xiàn)為消瘦、盜汗、易感染、易出血、貧血、止血難度增高、脾臟腫大、胸骨壓痛[11-12]。

慢性粒細(xì)胞白血病病程時間長，臨床根據(jù)患者病程劃分為慢性期、加速期、急變期3個月階段[13]。通常情況下，85%患者為慢性期，但粒細(xì)胞仍存在擴(kuò)增、分化情況，該階段病情相對穩(wěn)定，對治療反應(yīng)較高，3～5年后患者病情逐漸進(jìn)入加速器，6～18月后轉(zhuǎn)為急變期，進(jìn)入急性病變階段時，患者白血病細(xì)胞克隆、分化能力下降，對治療反應(yīng)低，患者死亡率較高，生存時間僅3～4年左右，因此，加強(qiáng)慢性粒細(xì)胞白血病防治，預(yù)防病情急變，出現(xiàn)急性白血病，對延長患者生活時間具有重要意義[14-15]。

以往慢性粒細(xì)胞白血病臨床治療主要以馬利蘭、羥基脲為主，其中位生存期在4.7和3.8年左右，但羥基脲用藥后見效快，藥效短，而馬利蘭見效快，歲持續(xù)時間長，但預(yù)后效果不佳[16-17]。目前，慢性粒細(xì)胞白血病臨床主要以異基因骨髓移植術(shù)治療為主，但受肝細(xì)胞來源、經(jīng)濟(jì)因素影響，患者無效及時接受治療。研究表明，慢性粒細(xì)胞白血病患者中僅20%患者能接受異基因骨髓移植術(shù)。因此，探尋經(jīng)濟(jì)、有效的慢性粒細(xì)胞白血病治療方案尤為重要[18]。

早在1958年臨床就已發(fā)現(xiàn)病毒干擾，研究表明[19]，病毒感染細(xì)胞可自動生成細(xì)胞感染因子，抑制病毒復(fù)制。臨床根據(jù)干擾素來源、生物學(xué)活性、理化性質(zhì)將其分為I型干擾素和II型干擾素。干擾素a-1b屬于光譜抗病毒劑，屬于常用抗腫瘤藥物，主要由白細(xì)胞生成，抗原性較小，不良反應(yīng)較少，對病毒復(fù)發(fā)具有良好抑制作用，使巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及免疫細(xì)胞活性得以激活，對細(xì)胞表面受體直接作用，促進(jìn)細(xì)胞生成抗病毒蛋白，促進(jìn)白血病惡性克隆腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制病毒繼續(xù)復(fù)制，提升患者機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力，促進(jìn)白血病惡性克隆腫瘤細(xì)胞凋亡，抗病毒作用較強(qiáng)[20]。阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，屬于白血病常用治療藥物，作為細(xì)胞周期特異性藥物阿糖胞苷，可抑制細(xì)胞增殖、合成，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提升骨髓造血功能，緩解血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)，組織病情惡化[21-22]。用藥后，脫氧甘激酶經(jīng)轉(zhuǎn)換對DNA聚合酶具有良好抑制作用，可阻滯DNA合成。研究表明[23-26]，阿糖胞苷對CML粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落形成具有選擇性抑制作用，可有效改善患者機(jī)體PH+細(xì)胞生長，從而促進(jìn)慢性粒細(xì)胞白血病患者病情改善。

本研究觀察我院收治的100例慢性粒細(xì)胞白血病患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床有效率達(dá)到72.00%，明顯比對照組臨床有效率的50.00%高，部分患者用藥后存在嘔吐、發(fā)熱、惡心、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等不良反應(yīng)，但癥狀較輕，觀察組血液學(xué)緩解時間、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解時間均比對照組低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組白細(xì)胞水平比對照組低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組軀體功能、心理功能、社會認(rèn)知、認(rèn)知功能及總體生活質(zhì)量評分均比對照組高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由此可見，小劑量干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療可加快細(xì)胞凋亡，對腫瘤細(xì)胞具有良好抑制作用。

綜上所述，采用小劑量干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細(xì)胞白血病，可縮短患者血液學(xué)緩解時間、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解時間，使患者生存時間得以延長，且不良反應(yīng)較少，臨床效果顯著。

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（收稿日期：2021-10-19）