鄭愛梅 張四芳 劉曉燕 鄭麗

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，會顯著增加產(chǎn)科異常發(fā)生率，給母嬰帶來較大的危害，增加產(chǎn)科風(fēng)險[1]。臨床上采用有效的治療方法，改善肝功能功能，降低血清膽汁酸水平，降低產(chǎn)科風(fēng)險，改善妊娠結(jié)局[2]。腺苷蛋氨酸在體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)巰基等生理特性，能促進(jìn)膽汁的分泌和排泄，改善膽汁淤積癥狀；促進(jìn)多胺物質(zhì)的合成，提高機(jī)體抗氧化和解毒能力，改善肝功能[3]。低分子量肝素能抑制凝血因子Xa活性和血小板的凝聚功能，提高PT、APTT和Fg等凝血因子活性，降低血液黏稠度，改善機(jī)體的高凝狀態(tài)[4]。本研究對ICP患者采用低分子肝素鈉聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療，有效改善了患者肝功能，改善了妊娠結(jié)局，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、病例選擇

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者的病史、影像學(xué)和實驗室檢查結(jié)果，符合ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；患方知情同意，獲得醫(yī)學(xué)倫理審批。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：其他各型肝炎，合并其他肝膽疾病、溶血性和出血性疾病、免疫性疾病，其他妊娠并發(fā)癥和產(chǎn)科異常，合并慢性疾病，藥物使用禁忌證，精神異常不能配合研究，中途退出研究等。

二、一般資料

選擇2017年1月—2019年8月如皋博愛醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的ICP孕產(chǎn)婦68例作為研究對象。年齡24～43歲，平均(27.4±3.2)歲；體質(zhì)量53～81 kg，平均(59.3±4.1) kg；初產(chǎn)婦29例，經(jīng)產(chǎn)婦37例；孕次1～5次，平均(2.6±1.1)次；產(chǎn)次0～4次，平均(1.7±0.6)次；發(fā)生ICP時平均(33.4±1.5)周，分娩時平均孕周(39.1±0.7)周。按照隨機(jī)數(shù)字表示法，將孕產(chǎn)婦分成觀察組(n=34)和對照組(n=34)；兩組一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

三、研究方法

(1)對照組：囑孕婦注重臥床休息，加強(qiáng)產(chǎn)科檢查和監(jiān)測，做好心理疏導(dǎo)和生活飲食指導(dǎo)，改善睡眠質(zhì)量；皮膚瘙癢劇烈時適當(dāng)使用抗組胺藥物。注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(廠商：雅培制藥；國藥準(zhǔn)字：J20150070；規(guī)格：0.5 g/5 mL)按5 mg/kg的劑量使用5%葡萄糖溶液稀釋后靜脈滴注，1次/d，4周為1個療程。(2)觀察組：加用低分子肝素鈉注射液(廠商：華康藥業(yè)；商品名：賽絡(luò)喜平；國藥準(zhǔn)字：H20010233；規(guī)格：每支5 000 U/0.5 mL)治療。賽絡(luò)喜平5 000 U于左右兩側(cè)的外側(cè)腹壁皮下注射，1次/d，1周為1個療程。

四、觀察指標(biāo)

(1)肝功能和炎癥指標(biāo)：分別于治療前和治療2周時，檢測凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-dimer)和組織型纖溶酶原激活物(t-PA)等凝血指標(biāo)，以及血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽汁酸(TBA)和總膽紅素(TBil)等肝功能指標(biāo)水平。(2)藥物不良反應(yīng)：觀察兩組的胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水污染、早產(chǎn)、新生兒窒息及產(chǎn)后出血等妊娠分娩的異常發(fā)生率。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件處理。計量和計數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差和(n，%)表示，組間用t檢驗和χ2比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、凝血指標(biāo)變化的比較

治療前兩組的PT、FIB、D-dimer和t-PA等凝血功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，觀察組較對照組顯著改善(P<0.05)。見表1。

二、肝功能指標(biāo)變化的比較

治療前兩組的ALT、ALP、TBA和TBil等肝功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，觀察組較對照組顯著改善(P<0.05)。見表2。

三、母嬰結(jié)局的比較

觀察組的胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、羊水污染、新生兒窒息及產(chǎn)后出血率顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

四、 藥物不良反應(yīng)

實驗組出現(xiàn)1例注射部位局部出現(xiàn)輕度瘀斑的現(xiàn)象，經(jīng)更換至另一側(cè)注射后，瘀斑逐漸消退，對療程未產(chǎn)生明顯影響；未出現(xiàn)過敏反應(yīng)、凝血功能異常和出血傾向等嚴(yán)重反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

ICP的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，包括雌激素水平增加、免疫因素、遺傳因素等。由于患者的膽汁代謝和排泄受到影響，血清膽汁酸顯著上升，肝功能遭到損害，肝臟合成的凝血因子的功能和對纖維蛋白代謝的能力下降，加上妊娠晚期孕婦機(jī)體呈現(xiàn)不同程度的高凝狀態(tài)，增加了產(chǎn)科異常和產(chǎn)后出血的發(fā)生，嚴(yán)重時可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦肝衰竭、胎兒死亡和DIC等不良后果[6]。目前臨床上對ICP的主要治療方法為藥物保守治療，腺苷蛋氨酸就是一種較常用的藥物。胡虹宇等[7]對ICP采用腺苷蛋氨酸治療，增強(qiáng)細(xì)胞質(zhì)膜磷脂甲基化和細(xì)胞膜流動性，促進(jìn)肝臟分泌和膽汁排泄，使肝內(nèi)膽汁淤積癥狀得到改善；轉(zhuǎn)巰基作用可促進(jìn)谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性解毒劑的生成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和減輕肝功能的損害，患者的皮膚瘙癢等癥狀、肝功能指標(biāo)和妊娠結(jié)局均較采用熊去氧膽酸的對照組顯著改善。但部分患者單純使用該藥物治療時，對凝血功能的改善效果不太顯著，需要聯(lián)合使用多種藥物以提高療效[8]。

表1 兩組治療前后凝血指標(biāo)變化的比較(±s)

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化的比較(±s)

表3 兩組母嬰結(jié)局的比較(n，%)

PT是指血漿凝固所需的時間，反映機(jī)體外源性凝血功能的監(jiān)測指標(biāo)；FIB肝臟分泌代謝的一種凝血因子，在血小板聚集和凝血過程中發(fā)揮重要的作用；D-dimer是一種纖維蛋白活化交聯(lián)水解后產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，是機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)功能增強(qiáng)的標(biāo)志物[9]；t-PA是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的單鏈糖蛋白，在肝臟內(nèi)滅活，是反映機(jī)體纖溶亢進(jìn)和血栓狀態(tài)的重要指標(biāo)。ICP孕婦的肝臟功能存在著一定程度的損害，會影響多種凝血因子的合成，生理性高凝狀態(tài)使多種凝血因子和纖維蛋白原水平增加，導(dǎo)致機(jī)體的凝血功能明顯異常，血漿PT和t-PA水平降低，F(xiàn)IB和D-dimer水平明顯升高[10]。孕婦的高凝狀態(tài)可使胎盤螺旋動脈發(fā)生收縮和痙攣，降低胎盤的血液灌注量，導(dǎo)致胎盤不同程度的缺血和絨毛損害，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損后釋放出大量的凝血活酶，誘發(fā)血管內(nèi)凝血和微血栓的形成，增加了產(chǎn)科異常和產(chǎn)后出血的發(fā)生率，影響了妊娠結(jié)局[11]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實[12]，低分子肝素鈉的分子量小于8 000道爾頓，能夠有效提高PT、APTT和Fg等凝血因子的生理活性，有效抑制體內(nèi)外血栓和動靜脈血栓的形成的作用。低分子肝素鈉還能抑制Ⅱa的活性，降低血小板的凝聚功能，改善血液黏度，減輕機(jī)體高凝狀態(tài)；還可以促進(jìn)t-PA的釋放，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，減少和預(yù)防血栓形成[13]。在本研究中，使用低分子肝素鈉的實驗組治療1周后，血漿PT和t-PA水平較對照組顯著升高，F(xiàn)IB和D-dimer水平顯著降低。實驗組孕產(chǎn)婦的凝血因子和纖維蛋白含量得到合理調(diào)節(jié)，機(jī)體的高凝狀態(tài)得到顯著改善，降低了產(chǎn)后出血率；胎盤的血液灌注量明顯增加，胎盤和胎兒的缺血缺氧狀態(tài)得到改善，減少了宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、新生兒窒息等發(fā)生率。在本研究中，實驗組的產(chǎn)科異常率顯著下降，改善了妊娠結(jié)局，降低了產(chǎn)科風(fēng)險[14]。低分子肝素鈉的分子量極小，生物利用度較高；低分子肝素鈉的半衰期較長，一般情況下每天只需皮下注射一次，臨床使用非常便捷[15]。本研究中除了發(fā)生1例注射部位瘀斑，經(jīng)處理緩解，其他未出現(xiàn)出血傾向和藥物過敏等嚴(yán)重反應(yīng)，用藥的安全性較高。

綜上所述，對ICP患者采用低分子肝素鈉聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療，促進(jìn)了膽汁的代謝和排泄，改善了機(jī)體的凝血和肝臟功能，提高了胎盤的血液灌注量，利于胎兒生長發(fā)育，改善了妊娠結(jié)局。