王麗蘋 何婷婷 崔延飛 王仲霞 景婧 王立福 朱云 孫永強(qiáng) 許文濤 余思邈 桑秀秀 田淼 王睿林

糖原累積病(glycogen storage disease，GSD)是一類隱性遺傳性糖原代謝紊亂性疾病，由于糖原代謝過程中某些酶的先天性缺乏致導(dǎo)致糖原分解或合成障礙，使糖原或異形糖原過多地累積在肝、腎、骨骼肌、心肌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織中，從而出現(xiàn)肝臟腫大、肌張力降低或肌痙攣、低血糖、乳酸血癥等臨床表現(xiàn)的一組疾病。其中肝臟是主要的受累器官，故又稱肝糖原累積病[1]。GSD臨床較為罕見，本文對(duì)97例確診為GSD患者進(jìn)行回顧性研究，探討GSD的臨床及病理特點(diǎn)。

資料與方法

一、一般資料

收集解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2010年1月至2019年11月經(jīng)肝組織病理診斷為GSD住院患者97例，男性75例，女性22例，年齡范圍1～31歲，平均(4.7±5.9)歲，其中年齡為20歲以上患者僅6例。

二、方法

(一)觀察指標(biāo) 患者的性別、年齡、臨床癥狀、體征、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)、空腹血糖(GLU)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度指蛋白膽固醇(HDL-C)、尿素氮(UREA)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)、乳酸(LAC)及病理特點(diǎn)。

(二)組織學(xué) 超聲引導(dǎo)下采用快速穿刺法取肝組織。標(biāo)本長(zhǎng)1～2 cm，鏡下包括至少6個(gè)匯管區(qū)。常規(guī)石蠟包埋、切片、脫蠟、HE染色、Masson染色；periodic acid schiff染色法(PAS法)觀察肝組織內(nèi)糖原沉積。

結(jié) 果

一、臨床特點(diǎn)

97例GSD患者均存在不同程度的肝大和肝功能異常，伴不同程度的低血糖 73例，3例出現(xiàn)低血糖驚厥；低體重24例，生長(zhǎng)遲緩11例，消瘦8例；腹部膨隆45例，脾大10例，發(fā)熱8例；貧血27例，其中輕度貧血24例，中度貧血3例，未見重度及極重度貧血；心肌損傷2例，IgA腎病1例。97例GSD患者中有12例存在GSD家族史。

二、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

TBil(12.11±15.54)μmol/L，DBil(4.89±7.51)μmol/L，ALT(262.54±221.92)U/L，AST(432.16±394.80)U/L，ALP(272.63±88.44)U/L，GGT(183.10±405.63)U/L，GLU(3.19±1.26)mmol/L，TC(4.76±1.62)mmol/L，TG(3.19±2.74)mmol/L，LDL-C(3.43±1.06)mmol/L，HDL-C(0.85±0.27)mmol/L，UREA(4.18±1.22)mmol/L，CRE(37.55±9.72)μmol/L，UA(324.04±98.53)μmol/L，LAC(3.85±3.47)mmol/L。

三、病理表現(xiàn)

97例患者均經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查確診為GSD。肝穿病理組織光鏡下主要病理改變：部分區(qū)域小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞彌漫性腫脹和或增大，部分胞質(zhì)空化、核小居中，空泡狀核易見，胞膜清晰，肝細(xì)胞呈植物細(xì)胞樣，少數(shù)點(diǎn)灶狀壞死；少量混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，竇周纖維化可見；匯管區(qū)擴(kuò)大，少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)纖維隔形成，未見明確界面炎。肝臟病理PAS染色均為陽(yáng)性。炎癥程度G0 17例， G1 74例，G2 6例，纖維化程度S1 22例，S2 31例，S3 26例，S4 18例，其中17例可見肝細(xì)胞不同程度的脂肪變性(圖1)，2例多發(fā)性肝腺瘤(圖2)，1例(1.0%)合并肝癌(圖3)。

圖1 GSD重度脂肪變性(HE染色×100)

圖2 GSD多發(fā)性肝腺瘤(HE染色×100)

四、治療

97例患者采取高碳水化合物、足量蛋白質(zhì)、低脂飲食，并少量多餐。禁蔗糖、限乳糖和果糖，控制甜食及水量的入量。對(duì)乳酸高的患者建議服用免乳糖奶粉，尿酸高的患者限制飲食中嘌呤的含量。并給予生玉米淀粉口服治療。囑用涼白開沖生玉米淀粉(水∶淀粉=2∶1)，間隔6 h兩餐中間服用，每次1.6 g/kg。并給予還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等保肝、降酶及對(duì)癥支持治療。大部分患者經(jīng)過治療后腹部膨隆明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常，肝臟較前縮小，體質(zhì)量增長(zhǎng)。

A：肝細(xì)胞癌區(qū)域(HE染色×200)；B：腺瘤區(qū)域(HE染色×100)；C：糖原累積性肝硬化Ⅰ型[PAS染色(灶性+)]

討 論

GSD是一類由于基因缺陷導(dǎo)致在糖原合成或水解過程中酶缺乏或活性降低，引起機(jī)體能量代謝障礙和糖原在組織中過多沉積的遺傳性糖代謝障礙疾病[2]。根據(jù)缺陷酶的不同及發(fā)現(xiàn)的年代順序糖原累積病被分為十幾個(gè)類型[3]，肝糖原累積病占9型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型肝臟損傷最嚴(yán)重[4]。肝糖原累積病是兒童期引起肝功能損傷的常見疾病之一[5、6]，肝糖原累積病患兒起病時(shí)的年齡、病情進(jìn)展的速度、其他器官的累及程度、臨床表現(xiàn)均有較大差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，GSD以兒童期為主，男性多于女性；17例患者在肝大、肝功能異常基礎(chǔ)上同時(shí)伴發(fā)低血糖、高脂血癥、高尿酸、高乳酸；其肝臟組織病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞染色較淡，漿膜明顯，胞質(zhì)內(nèi)充滿糖原且含有中等或大的脂肪滴，細(xì)胞核內(nèi)糖原累積、明顯肝脂肪變性但無(wú)明顯纖維化改變，符合GSDⅠ型表現(xiàn)[4、7]。GSDⅠ型是由于葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致，是嬰幼兒中常見的一種GSD。GSDⅠ型分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd 4種亞型。GSDⅠa型又稱Von Gierke病[8]，該亞型約占80%，主要表現(xiàn)為肝、腎腫大，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及高脂血癥，幼兒患者可因嚴(yán)重低血糖而夭折，不伴有脾臟腫大。本研究中患者多數(shù)有空腹低血糖，但無(wú)明顯臨床癥狀，有3例出現(xiàn)低血糖驚厥。黃巧燕等[9]報(bào)道，18例以意識(shí)障或驚厥為首發(fā)癥狀的兒童低血糖癥臨床特點(diǎn)和誤診分析中2例考慮為糖原累積癥Ⅰ型。王小軍等[10]報(bào)道難治性小兒低血糖癥20例臨床分析中3例診斷糖原累積癥。針對(duì)這一現(xiàn)象可能是由于葡萄糖-6-磷酸酶的活性減低或缺乏，影響肝糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖，糖原蓄積于肝細(xì)胞內(nèi)，造成肝大、空腹低血糖，從而促使脂肪代謝增加，造成血脂、血乳酸、血尿酸增高等代謝紊亂[11]。在低血糖情況下高乳糖血癥能夠?yàn)榇竽X提供另一種能量來(lái)源[1]

肝臟腺瘤是GSDⅠa型最常見的并發(fā)癥，1955年首次報(bào)道GSD患兒容易合并發(fā)生肝臟腺瘤[12]。本研究中有2例多發(fā)性肝腺瘤患者均為12歲，1例合并肝癌患者22歲。與唐曉艷等[13]報(bào)道糖原累積癥Ⅰa型致青春期左右易發(fā)生肝臟腺瘤，部分癌變相符。肝臟腺瘤在基因方面研究，有提出可能由于染色體基因異常，導(dǎo)致肝臟腺瘤更易發(fā)生，且更可能發(fā)生癌變[14、15]。肝臟多發(fā)腺瘤的GSDⅠ型患者的最佳臨床治療方案，目前仍然存在爭(zhēng)議[16]。夏曉剛等[17]曾報(bào)道手術(shù)治療合并肝臟多發(fā)腺瘤的Ⅰa型糖原累積癥1例，對(duì)較大腫物針對(duì)性地切除、對(duì)小的腺瘤行射頻消融的治療方案，術(shù)后再根據(jù)病理進(jìn)一步制定治療方案。

GSD Ⅲ型是糖原脫支酶(GDE)活性缺失，使葡萄糖分解障礙，大量異常糖鏈蓄積于肝臟或肌肉中。主要表現(xiàn)為肝腫大，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，常并發(fā)肝纖維化、心肌病。該型分為4種亞型，Ⅲa型占Ⅲ型的85%，多表現(xiàn)為肝腫大，低血糖，生長(zhǎng)遲緩，心肌肥大[18]。本研究中有24例低體重、11例生長(zhǎng)遲緩、8例消瘦、2例心肌損傷。肝組織病理：纖維化程度S1 22例，S2 31例。GSDⅠ型和GSDⅢ型在肝組織病理特點(diǎn)方面有兩點(diǎn)相鑒別：①肝組織明顯纖維化，可有纖維間隔；②肝細(xì)胞缺乏脂肪變性，很少有明顯肝硬化。因肝組織纖維化明顯，最終會(huì)導(dǎo)致肝脾腫大等門靜脈高壓表現(xiàn)。本研究中的97例患者中有36例患者臨床特點(diǎn)較符合GSDⅢ型。

GSDⅣ型是由于糖原合成途徑中糖原分支酶(GBE)缺乏所致，約占所有GSD的0.3%[19]。該型可分為3種亞型：嬰幼兒型、青年型和成人型。臨床表現(xiàn)為出生時(shí)正常，隨后出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及肝脾腫大，進(jìn)展至肝硬化，最后由于門脈高壓、腹水、食管靜脈曲張、肝功能衰竭，一般于出生后3～5歲死亡。其肝臟組織病理特點(diǎn)為肝臟呈小結(jié)節(jié)性肝硬化伴寬纖維束圍繞或插入肝小葉。門脈區(qū)膽管輕度增生，肝小葉周邊細(xì)胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)嗜酸性或無(wú)色包涵體沉積在細(xì)胞質(zhì)，把肝細(xì)胞核推向一側(cè)[20]。本研究中患者年齡小于2歲共47例，其中44例患者空腹血糖正常，無(wú)高脂血癥；就診時(shí)尚無(wú)失代償期臨床表現(xiàn)，肝組織病理中26例出現(xiàn)肝硬化趨勢(shì)(S3)，18例典型肝硬化(S4)。因此，本研究中有44例患者高度懷疑為GSD Ⅳ型。

肝組織酶活性檢測(cè)是明確肝糖原累積病分型的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。根據(jù)病史、體征及血生化檢測(cè)可作出初步臨床診斷，隨著技術(shù)的發(fā)展，通過對(duì)突變基因進(jìn)行全基因測(cè)序的無(wú)創(chuàng)分子遺傳學(xué)檢測(cè)已成為診斷GSD的首選方法，準(zhǔn)確，快速，同時(shí)避免肝活檢對(duì)機(jī)體帶來(lái)的損害?；驕y(cè)序分析診斷GSD在臨床上正逐漸代替肝活組織檢查。20世紀(jì)80年代開始的生玉米淀粉治療可有效糾正低血糖，嚴(yán)格遵守飲食療法能使GSD患者生長(zhǎng)和青春期發(fā)育接近正常。在治療上尚無(wú)成熟的方案，多采用飲食療法，對(duì)于藥物治療失敗可能需要器官移植，肝移植是肝臟代謝疾病的終極療法。