楊 潔 謝小華 汪云云 肖靜怡 潘 璐 鄧麗萍 熊小云 馬家惠 張培瑤

腦卒中為全球僅次于缺血性心臟病的第二大死亡原因及第一大致殘原因，急性缺血性腦卒中是一種以缺血性神經(jīng)損傷為特征的突發(fā)性疾病[1～3]。早期神經(jīng)功能惡化又稱為“進展性腦卒中”，是指急性缺血性腦卒中發(fā)生后2～3天內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損不斷加重，多達1/3的急性缺血性腦卒中患者會出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，炎性反應(yīng)參與缺血性腦卒中的各個階段，并且導(dǎo)致神經(jīng)功能的惡化，炎性反應(yīng)的激活以白細胞向缺血組織的聚集、浸潤為主，因此白細胞可能在早期神經(jīng)功能惡化中發(fā)揮了重要的作用[4～7]。當(dāng)前已有研究顯示白細胞計數(shù)是急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的獨立預(yù)測因素[8]。本研究回顧358例急性缺血性腦卒中患者，探索白細胞計數(shù)水平與早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系。

對象與方法

1.研究對象：回顧2014年1月～2018年12月經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科收治入院的急性缺血性腦卒中患者358例。其中男性235例(65.6%)，女性123例(34.4%)；患者年齡19～92歲，平均年齡64.46±12.84歲。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審查批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②符合2018年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT和(或)MRI檢查確診[9]；③發(fā)病后24h內(nèi)入院。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他能夠影響白細胞計數(shù)水平的疾病，包括急慢性感染性炎癥性疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴重的心臟、腎臟、肝臟、肺損傷等；②大面積腦梗死患者；③腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；④接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)或血管內(nèi)機械取栓治療的患者[10]；⑤發(fā)病前有明確的精神病史。

2.研究工具：采取文獻綜述和專家咨詢方法，自行設(shè)計研究對象調(diào)查表，包括：①一般資料：年齡、性別、收縮壓、舒張壓、入院體溫;②既往史：高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心房顫動史;③頸部彩超;④影像學(xué)結(jié)果;⑤實驗室指標(biāo)：甘油三酯、總膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原、低密度脂蛋白、白細胞計數(shù)、血尿酸。

3.研究方法和分組：患者入院后24h內(nèi)，采用干燥試管在清晨抽取其空腹靜脈血，進行白細胞計數(shù)及其他血液生化項目檢測。根據(jù)基線白細胞計數(shù)水平對其進行四分位數(shù)分組，即Q1(<6.18×109/L)、Q2(6.18×109/L～7.47×109/L)、Q3(7.48×109～9.41×109/L)和Q4(≥9.42×109/L)。

4.神經(jīng)系統(tǒng)評分：在患者入院后7天內(nèi)，由主治醫(yī)師采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)對患者進行神經(jīng)功能評分。將急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后7天內(nèi)NIHSS總分增加≥2分定義為早期神經(jīng)功能惡化[11]。

結(jié) 果

1.AIS患者基線資料比較：最終納入358例AIS患者，其中非END組294例，END組64例。一般臨床資料的比較，非END組的入院體溫低于END組(P=0.001)；合并有心房顫動史和患有頸動脈中重度狹窄的非END組患者病例數(shù)高于END組(P<0.05)。實驗室檢查結(jié)果比較，非END組的空腹血糖、白細胞計數(shù)水平均顯著低于END組(P<0.01)，血尿酸值高于END組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1、表2。

表1 AIS患者一般臨床資料比較

表2 AIS患者實驗室檢查結(jié)果比較

2.AIS患者發(fā)生END的單因素非條件Logistic回歸分析：入院體溫、心房顫動史、頸動脈中重度狹窄、白細胞計數(shù)水平、血尿酸是AIS患者發(fā)生END的主要影響因素,詳見表3。

3.白細胞計數(shù)與發(fā)生END的多因素非條件Logistic回歸分析：依據(jù)基線白細胞計數(shù)水平將其分為4組，在調(diào)整了入院體溫、心房顫動史、頸動脈中重度狹窄、血尿酸等混雜因素后，多因素非條件Logistic回歸分析顯示，Q3、Q4組急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END的風(fēng)險分別是Q1組的5.226倍(OR=5.226,95% CI:1.782～15.325,P=0.003)和5.489倍(OR=5.489,95% CI:1.918～15.709,P=0.002)，詳見表4。

表3 AIS患者發(fā)生END的單因素非條件Logistic回歸分析

表4 白細胞計數(shù)與發(fā)生END的多因素非條件Logistic回歸分析

討 論

目前，在眾多致死性疾病中，心血管疾病為首位因素，急性缺血性腦卒中是常見的心血管內(nèi)科急危重癥[11]。從全球來看，缺血性腦卒中占所有腦卒中類型的87%[12]。我國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，缺血性腦卒中為我國所有心血管疾病中患病人數(shù)最多的病種，約有2409.8萬例[13]。急性缺血性腦卒中發(fā)生后，由于急性應(yīng)激損傷刺激和機體復(fù)雜的雙向網(wǎng)絡(luò)機制，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用、功能關(guān)聯(lián)[14]。免疫系統(tǒng)啟動最初的神經(jīng)炎性反應(yīng)，在局部產(chǎn)生大量炎性因子和趨化因子，造成炎性損傷，并且以白細胞為主的炎性因子大量聚集、黏附與浸潤，導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)炎，進一步加重缺血后腦組織的損傷以及缺血再灌注損傷，此外，白細胞會釋放多種炎性物質(zhì)使得血管收縮與通透性增加，多種機制交互損傷神經(jīng)細胞，最終導(dǎo)致早期神經(jīng)功能發(fā)生惡化[15,16]。

目前關(guān)于早期神經(jīng)功能惡化的預(yù)防策略尚未完全清楚，探討白細胞和早期神經(jīng)功能的關(guān)系可以為急性缺血性腦卒中的臨床防治和護理干預(yù)提供重要的參考依據(jù)。最近的幾項大型前瞻性多中心研究顯示,白細胞計數(shù)與急性缺血性腦卒中的功能結(jié)局和不良臨床預(yù)后亦密切相關(guān)[17,18]。既往研究大多描述白細胞計數(shù)水平與急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能改善或是功能結(jié)局、臨床預(yù)后的關(guān)系，且探究白細胞計數(shù)與急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能改善的關(guān)系時，未將白細胞計數(shù)水平細分。本研究使用四分位數(shù)法將白細胞計數(shù)分為4組，探索白細胞計數(shù)水平與急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系，為急性缺血性腦卒中患者的臨床防治進一步提供借鑒。

既往研究顯示，白細胞計數(shù)與急性缺血性腦卒中患者的早期神經(jīng)功能改變顯著相關(guān)[19,20]。Tian等[19]對240例患者進行回顧性隊列分析發(fā)現(xiàn)，溶栓前白細胞計數(shù)越低，急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能改善越顯著，白細胞計數(shù)水平與早期神經(jīng)功能改善獨立相關(guān)[調(diào)整后的優(yōu)勢比(ORadj=0.894),P=0.025,95% CI:0.810～0.986]。Kim等[20]納入了779例發(fā)病后72h內(nèi)入院的急性缺血性腦卒中患者對其進行研究發(fā)現(xiàn)，入院時白細胞計數(shù)水平越高，1周后神經(jīng)功能改善情況越差(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，無早期神經(jīng)功能惡化組和早期神經(jīng)功能惡化組急性缺血性腦卒中患者的白細胞計數(shù)水平分別為7.27(5.96, 9.03)×109/L和8.87(7.39,11.79)×109/L，兩組患者白細胞計數(shù)水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(z=-4.727,P=0.000)，與報道結(jié)果一致。多因素非條件Logistic回歸分析顯示，白細胞計數(shù)為7.48×109/L～9.41×109/L和≥9.42×109/L急性缺血性腦卒中患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險分別是白細胞計數(shù)<6.18×109/L患者的5.226倍(OR=5.226,95% CI:1.782～15.325,P=0.003)和5.489倍(OR=5.489,95% CI:1.918～15.709,P=0.002)，提示白細胞計數(shù)是急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的獨立危險因素，且發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險隨著白細胞計數(shù)水平的增加而增加。

在一般臨床資料比較中，非早期神經(jīng)功能惡化組,無論有無心房顫動史以及無論是否合并頸動脈中重度狹窄，其病例數(shù)均高于早期神經(jīng)功能惡化組(P<0.05)，其結(jié)果可能與兩組分配不均有關(guān)。在實驗室檢查結(jié)果比較中，非早期神經(jīng)功能惡化組的血尿酸值高于早期神經(jīng)功能惡化組(P<0.05)，其原因可能是血尿酸作為抗氧化劑，在缺血性腦卒中急性期具有抗氧化保護神經(jīng)的作用，以及通過穩(wěn)定神經(jīng)元細胞、減少細胞外超氧化物的降解等途徑降低氧化應(yīng)激水平[21,22]。既往有研究將基線血尿酸水平進行三分位數(shù)分組，研究結(jié)果顯示，相比低分位數(shù)組，血尿酸高分位數(shù)組患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險下降60%(OR=0.40,95% CI:0.16～0.97,P=0.042)[23]。

綜上所述，白細胞計數(shù)水平較高會增加早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生風(fēng)險，加強白細胞計數(shù)的監(jiān)測對臨床醫(yī)生治療及早期干預(yù)有重要的指導(dǎo)作用。本研究屬于樣本量較小的回顧性單中心研究，其研究結(jié)果需要開展大樣本量的前瞻性、多中心研究予以進一步驗證。