劉放，孫琪，田發(fā)明，孫曉新

1 華北理工大學附屬醫(yī)院，河北唐山063000；2 河北醫(yī)科大學研究生院；3 華北理工大學；4 華北理工大學附屬醫(yī)院

近年來，椎間盤退變（IDD）的發(fā)病率逐年升高。下腰痛（LBP）是IDD 的主要臨床癥狀，可嚴重影響患者正常生活和工作，給患者帶來巨大的經(jīng)濟和醫(yī)療負擔［1］。IDD 的發(fā)病因素復雜多樣。終板（EP）是椎間盤的重要組成部分，對椎間盤正常生理功能的維持和穩(wěn)定脊柱中發(fā)揮重要作用［2］。EP 的轉(zhuǎn)運功能損壞、營養(yǎng)供給障礙、Modic 改變等病理變化可導致IDD，維持終板結(jié)構(gòu)和功能的完整性對IDD 的臨床診斷和治療有重要的指導意義?，F(xiàn)就近年EP 在IDD發(fā)生、發(fā)展中的作用研究進展綜述如下。

1 EP的生理功能

椎間盤由中央的髓核（NP）、外周的纖維環(huán)（AF）及覆蓋兩者上下的 EP 構(gòu)成［3］。EP 是一種由骨終板（BEP）和軟骨終板（CEP）組成的層狀復合材料，主要成分是松質(zhì)骨和透明軟骨［4］。脊柱的毛細血管和神經(jīng)通過椎體后皮質(zhì)的基底椎孔和皮質(zhì)殼中的小孔進入椎體。椎體內(nèi)毛細血管和神經(jīng)形成一個網(wǎng)絡，然后分支并終止于CEP 附近。健康椎間盤內(nèi)側(cè)的AF、NP 沒有神經(jīng)支配，神經(jīng)支配只涉及外側(cè)AF 三層薄片和EP中央部分［6-7］損傷EP處百分之九十的神經(jīng)是交感神經(jīng)，可向交感神經(jīng)統(tǒng)發(fā)送傷害性信息，從而導致患者出現(xiàn)類似于腸道結(jié)構(gòu)的內(nèi)臟疼痛。EP的生理功能主要有生物轉(zhuǎn)運功能和生物力學功能。

1.1 生物轉(zhuǎn)運功能 椎間盤是人體中最大的無血管結(jié)構(gòu)組織，與鄰近BEP 和外環(huán)血管網(wǎng)絡進行營養(yǎng)物質(zhì)交換至關(guān)重要。外環(huán)細胞主要通過環(huán)周途徑獲取營養(yǎng)，NP 細胞幾乎完全依賴EP 附近椎體毛細血管床提供所需營養(yǎng)物質(zhì)，這些毛細血管在CEP 處終止，并在CEP、BEP 之間盤繞形成毛細血管環(huán)，在椎間盤的營養(yǎng)中起著關(guān)鍵作用［8］。營養(yǎng)物質(zhì)到達CEP后，葡萄糖、乳酸、硫酸鹽和氧氣等較小的溶質(zhì)主要通過擴散到達椎間盤細胞，而較大溶質(zhì)進入椎間盤則主要通過對流作用［9］。營養(yǎng)物質(zhì)的運輸還取決于許多其他因素，包括溶質(zhì)的電荷、濃度梯度和組織滲透性。同時有研究表明在健康CEP 中，當CEP 處在較高的機械壓力時，葡萄糖和乳酸的擴散率在NP附近的中心區(qū)域最高，在外周區(qū)域最低［10］。

1.2 生物力學功能 EP 作為椎間盤與椎體之間的硬/軟組織界面，在椎間盤和椎體之間傳遞多個方向的應力和負荷，使椎體在合適范圍內(nèi)運動。高度水合的NP含有大量的蛋白聚糖聚合體，其硫酸化的糖胺聚糖帶負電荷，當椎間盤負載時，產(chǎn)生了高的間質(zhì)腫脹壓力和滲透壓。EP 將這些椎間盤內(nèi)壓力均勻地分布在相鄰椎骨的表面上，并防止加壓的NP膨脹到下面的骨小梁中［11］。厚度、孔隙率和曲率是決定EP 生物力學功能的重要因素。與體積大、厚而密實EP相比，薄的、多孔EP強度低［12］。

除了抵抗靜水壓力，EP 還經(jīng)歷了相當大的橫向剪切力和拉伸應力。當NP 在軸向壓力作用下橫向膨脹時，NP與CEP的結(jié)構(gòu)整合導致了該界面的橫向剪切力。此外，由于椎體骨小梁可以彈性壓縮，所以EP像鼓膜一樣伸展［13］。

在外圍，EP 對拉伸載荷的抵抗可能對預防椎間盤突出特別重要。內(nèi)環(huán)的膠原纖維與CEP 的膠原纖維是連續(xù)的，兩者之間連接的強度影響著破壞的位置和嚴重性。在較慢的加載速率下，椎間盤的增壓會導致AF 局部拉伸和破壞。當椎間盤快速負載時，AF 纖維幾乎沒有時間伸展，導致包括在AF 和CEP 之間的交界處的移位，當兩種組織之間的結(jié)構(gòu)整合較差時，這可能會導致CEP 從下方骨中剝離或撕裂［14］。

2 EP病變在LDD發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 EP 物質(zhì)轉(zhuǎn)運功能破壞 EP 結(jié)構(gòu)和組成的變化會阻礙營養(yǎng)物質(zhì)進入椎間盤。隨年齡增大，人體骨—軟骨界面部分鈣化，鈣化帶無法滲透營養(yǎng)物質(zhì)，嚴重限制EP 的擴散功能［15］。以上變化可以解釋解剖學上關(guān)于LDD與BEP微骨折及硬化等變化相關(guān)。

關(guān)于BEP 在椎間盤退變中的作用，有學者提出相反觀點。BEP硬化并沒有隨患者年齡增大和LDD病情加重而增加。CEP改變可能導致CEP液體滲透性明顯低于BEP，最終影響EP的綜合滲透率［16］。

隨著年齡增長，人體骨質(zhì)退化，CEP組成發(fā)生變化，降低EP 的滲透性，限制營養(yǎng)物質(zhì)的運輸。有研究［17］證實，嚴重退化的人椎間盤中CEP 鈣離子含量較高，激活的細胞外鈣敏感受體增加了人CEP 細胞中Ca2+含量，抑制膠原蛋白和聚集蛋白聚糖的合成能力。Ca2+還增強了ADAMTS5 對聚集蛋白聚糖的裂解作用，說明CEP 細胞Ca2+水平升高可增加聚集蛋白聚糖酶活性，鈣化的增加和蛋白聚糖含量的減少抑制了組織的水合作用，從而阻礙溶質(zhì)的擴散，加重CEP的退化。。

不僅聚集蛋白聚糖的數(shù)量減少影響EP 的轉(zhuǎn)運功能，其成分的變化也是很重要的影響因素。BISHOP等［18］研究發(fā)現(xiàn)，CEP 組織中硫酸角蛋白與硫酸軟骨素比例隨年齡增加而增加，硫酸角蛋白所帶負電荷比硫酸軟骨素少，導致患者體內(nèi)親水電荷減少，降低CEP 組織含水量。同時，組織水含量還取決于膠原纖維數(shù)量和完整性。有在椎間盤退變的早期階段，CEP 組織中膠原蛋白含量隨年齡增加而明顯降低，進一步降低CEP 組織中水分含量［19］。親水電荷減少及組織水分含量降低最終導致CEP 滲透率降低的。

溶質(zhì)轉(zhuǎn)運障礙導致的致氧和葡萄糖缺乏、乳酸等代謝廢物累積，被認為是NP 變性的主要原因之一。葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸產(chǎn)生的能量為NP細胞供能，當葡萄糖濃度過低超過一定時間，NP細胞生存所需能量不足引起細胞的死亡。同時缺氧會加重乳酸的累積并加快合成的速度，引起組織內(nèi)酸堿平衡失調(diào)，PH顯著降低，造成細胞外基質(zhì)合成和降解的不平衡從而引起NP細胞死亡［20］。

2.2 椎間盤營養(yǎng)來源受損 BEP 和下方小梁骨間的骨髓空間是椎間盤營養(yǎng)物質(zhì)來源。營養(yǎng)來源破壞可能是LDD 的重要進展原因。供應腰椎的動脈發(fā)生粥樣硬化和損害微循環(huán)的疾病都與椎間盤退變有關(guān)［21］。年齡越大，人體EP 血管分布也相應減少，椎體造血紅色骨髓向黃色骨髓轉(zhuǎn)化，從而降低椎間盤的毛細血管密度和血流。向恒河猴腰椎EP 軟骨下骨內(nèi)注射平陽霉素可導致椎間盤高度下降，基質(zhì)分解代謝增加，這與人類椎間盤退變發(fā)生的特點相似［22］。研究［23］發(fā)現(xiàn)，鈣離子通道阻滯劑能夠能夠增強椎間盤軟骨EP 的血管化，而EP 血管接觸比例增加可能對椎間盤的營養(yǎng)產(chǎn)生有益影響。

2.3 Modic 改變 終板Modic 改變（MCs）又稱椎體EP 炎，指的是椎體EP 骨軟骨炎。Modic 等根據(jù)矢狀面T1 加權(quán)和T2 加權(quán)MR 圖像的骨髓信號強度對EP的變化進行了分類。Ⅰ型改變（MCI）是指EP 病變伴活動性炎癥和造血骨髓的纖維血管置換在T2 加權(quán)像上表現(xiàn)為高信號，在T1 加權(quán)像上表現(xiàn)為低信號；Ⅱ型改變（MCII）是指在T2 和T1 加權(quán)圖像上，骨髓的脂肪樣變性均表現(xiàn)出高信號；Ⅲ型改變是指在T2和T1加權(quán)圖像上，軟骨下骨硬化性病變均顯示為低信號［24］。MCs 與相鄰 EP 損傷高度相關(guān)。Kerttula等［25］研究發(fā)現(xiàn)，96%的MCI病例與鄰近組織EP損傷有關(guān)。雖然Modic 改變確切的病因目前尚不清楚，但骨髓病變被認為是由鄰近椎間盤擴散的炎癥成分引起的，而且在EP 損傷的部位更加嚴重。EP 損傷損害健康椎間盤免疫功能，使椎間盤基質(zhì)和椎體骨髓融合，這種融合被日?；顒又凶甸g盤負載產(chǎn)生的靜水壓擴大，進一步加重椎間盤的損害。

NP 具有免疫原性，但不足以獨立觸發(fā)MCs，需要額外的炎癥刺激?！癕C Disc”可以提供這種刺激，從而導致免疫反應的放大，并最終使EP的破壞更加惡化［26］。從LBP 患者的MC 區(qū)穿刺活檢的結(jié)果顯示促破骨細胞生成，纖維化改變，骨髓生成異常。相關(guān)的纖維原性和促炎基因在MC 骨髓和鄰近椎間盤之間的表達進一步支持了椎體和椎間盤之間的串擾是EP 骨髓病變發(fā)展過程中的一個病因。除鄰近EP 損傷的骨髓中出現(xiàn)纖維組織外，破骨細胞活性和骨轉(zhuǎn)換增加也可引發(fā)EP 進一步的侵蝕和惡化［27］。鄰近EP 的骨髓發(fā)生變性可加速椎間盤退變，不穩(wěn)定的MCI 與鄰近椎間盤退變加速過程共存，引起椎間盤高度的降低、NP 信號強度的改變和骨EP 的變形撕裂。相比之下，沒有MCI的椎間盤退化進展緩慢［25］。

除了EP骨髓病變的免疫因素，另一個可能的病因是椎間盤炎癥，特別是感染痤瘡丙酸桿菌。這種病菌被認為是從EP 損傷部位的血管進入椎間盤。一旦進入椎間盤，病菌發(fā)生增殖并誘導椎間盤退變，同時引起鄰近骨髓中的纖維組織的出現(xiàn)，表現(xiàn)為MCI［28］。MCs與慢性LBP有著明顯的聯(lián)系，MCI腰痛的癥狀持續(xù)而且嚴重，這可能是因為鄰近骨髓中含有大量的痛覺纖維，這些痛覺纖維可能被這些部位存在的炎癥因子激活［29］。

2.4 EP損傷 EP的結(jié)構(gòu)損傷在X線和磁共振等臨床成像上表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則，損傷的主要表現(xiàn)形式為骨折、糜爛、許莫氏結(jié)節(jié)、撕脫、鈣化和邊緣退變等。其中撕脫和邊緣退變最常見，在最近的一項組織病理學研究中發(fā)現(xiàn)90%的撕脫被亞分類為潮線撕脫，這是一種EP 形態(tài)不規(guī)則的形式，表現(xiàn)為外環(huán)在潮線標記處與椎體分離［30］。

椎間盤信號強度減弱的多少、突出增大和高度降低程度與EP 損傷嚴重程度相一致。椎間盤退變的嚴重程度與EP 的損傷類型有關(guān)，例如EP 侵蝕引起的損傷最強，許莫氏結(jié)節(jié)引起的損傷最弱。不同類型的EP損傷和疼痛之間的關(guān)系也是如此，這些發(fā)現(xiàn)表明，不同類型的損傷有不同的病因和臨床表現(xiàn)［31］。

EP 損傷在許多方面影響椎間盤的健康。局灶性損傷削弱EP，這增加了NP 可用空間的體積，降低了它的壓力使椎間盤突出進入椎體［32］。從生物學上講，減壓被認為會阻礙基質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持，因為異常的壓力會抑制椎間盤細胞的新陳代謝，加速基質(zhì)的降解［33］。在豬模型體內(nèi)實驗中，EP 損傷引發(fā)了結(jié)構(gòu)和生物退行性變化，包括NP 壓力的降低，蛋白多糖含量的降低和 AF 分層的增加［34］。EP 損傷降低了的合成代謝基因的表達并提高分解代謝和促炎基因的表達。EP 損傷也會破壞溶質(zhì)進入椎間盤的通路從而加重椎間盤的退變，對椎間盤組織進行增強MRI 檢測發(fā)現(xiàn)，CEP 和BEP 破裂的椎間盤中營養(yǎng)物質(zhì)的擴散是不均勻的，表明局灶性損傷可能導致營養(yǎng)物質(zhì)分流到鄰近EP 損傷的椎間盤區(qū)域，從而使距離EP損傷較遠區(qū)域的營養(yǎng)供應減少［35］。

綜上所述，EP 在機械應力、生物轉(zhuǎn)運和營養(yǎng)供給方面都與椎間盤有著密不可分的聯(lián)系，這些功能的損害與IDD 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。EP 轉(zhuǎn)運功能和營養(yǎng)供給的破壞、Modic改變及EP損傷等病理改變，妨礙椎間盤的營養(yǎng)供應和應力分布從而導致相鄰椎體和椎間盤的病理改變。研究EP 與椎間盤之間的關(guān)系對說明椎間盤源性的LBP 有著重要意義，同時為臨床上IDD提供新的治療方向和理論支持。