王碩，宋永祥，羅倩，劉陽

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州遵義563100

胸腺瘤是最常見的發(fā)生于前縱隔的上皮腫瘤，發(fā)病率約為1.5/百萬人［1-4］。手術(shù)切除腫瘤是初次發(fā)病的胸腺瘤患者最有效的治療方式，并且切除腫瘤的完整程度是最重要的預(yù)后影響因素［2，4-6］。胸腺瘤的復(fù)發(fā)率為10%～29%，并且初次發(fā)病數(shù)年后仍可復(fù)發(fā)，，即使在首次完整切除腫瘤的胸腺瘤患者中復(fù)發(fā)率仍較高（10%～30%）［1，3，7］。胸腺瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)間較晚［2，6，8-9］，且復(fù)發(fā)類型多［2，4-5，8］，對(duì)復(fù)發(fā)胸腺瘤治療方案進(jìn)行全面綜合評(píng)估難度較大。目前，臨床并沒有針對(duì)胸腺瘤復(fù)發(fā)的治療指南，且研究者對(duì)復(fù)發(fā)胸腺瘤治療方式的選擇存在一定爭議。2020 年5月-10月，我們基于文獻(xiàn)分析比較了接受胸腔鏡腫瘤切除術(shù)和非手術(shù)療法治療的復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者預(yù)后，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 根據(jù)PRISMA 聲明系統(tǒng)檢索了 Pubmed、Cochrane 圖 書 館、EMBASE 數(shù)據(jù) 庫 中1990 年-2020 年的研究。搜索詞包括thymoma、relapse、recrudescence、recurrences 或 recurrent。納入標(biāo)準(zhǔn)：①比較胸腺瘤復(fù)發(fā)后的手術(shù)治療和保守治療方式的療效；②研究必須為隨機(jī)對(duì)照研究（rct）或隊(duì)列研究（cohort study）；③納入詳細(xì)研究數(shù)據(jù)，如患者5年或10年生存率、復(fù)發(fā)率、手術(shù)治療或非手術(shù)治療病理數(shù)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同一篇文章未說明是否采用手術(shù)治療或保守治療；②數(shù)據(jù)重復(fù)；③沒有報(bào)告可用的數(shù)據(jù)；④案例報(bào)告、綜述及其他非實(shí)驗(yàn)性研究；⑤只描述初次發(fā)病的胸腺瘤，而未描述胸腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)型胸腺瘤。

1.2 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)處理及質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 由2 位評(píng)價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；②研究設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；③試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的基本情況，包括納入例數(shù)、性別比例、年齡等；④結(jié)局指標(biāo)。我們通過STROBE 聲明來對(duì)納入研究進(jìn)行meta 分析。根據(jù)流行病學(xué)觀察性研究報(bào)告（STROBE）聲明，對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行了客觀評(píng)估。5 年或10 年病死率的標(biāo)準(zhǔn)誤差按公式（a 表示 5 年或 10 年生存率；n表示樣本量）計(jì)算。每項(xiàng)研究均計(jì)算手術(shù)治療和非手術(shù)治療患者的5 年或10 年生存率差異，差值的標(biāo)準(zhǔn)誤差（SE）計(jì)算為（SE1 表示手術(shù)組5年或10年生存率；SE2表示非手術(shù)組5年或10年生存率）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究中的所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Review Manager（Biostat Inc，Englewood，NJ）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Cochrane Q 檢驗(yàn)分析各研究間有無異質(zhì)性。同時(shí)結(jié)合I2值定量評(píng)價(jià)異質(zhì)性的大小，I2＜25%、25%～50%和＞50%分別代表低、中、高程度的異質(zhì)性。若各個(gè)研究間存在高度異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過效應(yīng)量和標(biāo)準(zhǔn)誤繪制漏斗圖來分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，并使用Begg’s 秩相關(guān)法來檢驗(yàn)漏斗圖的不對(duì)稱性。

2 結(jié)果

最終檢索納入14 篇標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，納入病例均為回顧性病例，均通過STROBE 聲明的檢查表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。14 篇文獻(xiàn)共納入441 例復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者，其中246 例（55.0%）行腹腔鏡腫瘤切除術(shù)，95 例行非手術(shù)治療（放、化療）。其中7 篇報(bào)道胸腺瘤患者首次治療后的5年生存率，6篇報(bào)道胸腺瘤患者首次治療后的10年生存率，11篇報(bào)道復(fù)發(fā)胸腺瘤患者的5 年生存率，3 篇報(bào)道復(fù)發(fā)胸腺瘤患者的10 年生存率。

14篇文獻(xiàn)中患者首次腫瘤切除后復(fù)發(fā)率5.2%±7.3%，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間2～242個(gè)月。復(fù)發(fā)后再次手術(shù)時(shí)腫瘤完整切除率19.3%±25.6%。手術(shù)治療復(fù)發(fā)患者放、化療占比分別為29.4% ± 40.5%、28.8% ±39.8%；非手術(shù)治療復(fù)發(fā)患者放、化療占比分別為60.1%±31.1%、58.5%±32.8%。

復(fù)發(fā)后接受胸腔鏡手術(shù)治療患者中，首次胸腺切除術(shù)后5、10 年生存率分別為 81.9% ± 11.3%、66.7%±21.0%。復(fù)發(fā)手術(shù)治療后5、10年生存率分別為70.6% ± 15.9%、50.3% ± 25.1%。復(fù)發(fā)后接受非手術(shù)治療的患者中，首次胸腺切除術(shù)后5、10年生存率分別為48.0% ± 20.07%、23.4% ± 18.2%，復(fù)發(fā)治療后5、10 年生存率分別為36.7%±22.3%、31.2%±27.0%。

復(fù)發(fā)后患者5 年生存率的分析結(jié)果異質(zhì)性價(jià)高（I2=70%），剔除 2 篇報(bào)道［1，9］后異質(zhì)性明顯下降（I2=43%），與非手術(shù)治療患者比較，手術(shù)治療復(fù)發(fā)胸腺瘤患者的預(yù)后更好（隨機(jī)效應(yīng)模型合并RE 值結(jié)果為0.35，其上下限為0.20和0.49，P＜0.005）。

本研究納入文獻(xiàn)并無明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究選擇1991 年—2020 年期間發(fā)表的14 篇隊(duì)列研究文章進(jìn)行分析，共納入441例患者，其中行手術(shù)治療患者246 例，非手術(shù)治療患者共195 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在胸腺瘤復(fù)發(fā)后，手術(shù)治療患者的5、10 年生存率均優(yōu)于非手術(shù)治療者。共8篇文章說明了完整切除的手術(shù)例數(shù)，手術(shù)治療患者中行腫瘤完全切除的患者占19.3%±25.6%。盡管在手術(shù)組患者中并不是所有患者都行完全切除，且輔助放化療的比例較低，但其5 年及10 年生存率仍優(yōu)于非手術(shù)組患者，這在另一方面說明了手術(shù)切除腫瘤的有效性及必要性。同時(shí)研究［4，6，18-21］表示，與部分切除或非手術(shù)治療的患者比較，行完整腫瘤切除的患者通常預(yù)后更好。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)型胸腺瘤患者，應(yīng)盡早行手術(shù)治療，術(shù)中應(yīng)盡可能完整切除病灶。

本研究所納入的文獻(xiàn)并沒有具體描述其手術(shù)組患者的納入標(biāo)準(zhǔn)，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［22］指出，對(duì)于局部復(fù)發(fā)、單側(cè)區(qū)域復(fù)發(fā)的胸腺瘤患者，可考慮行手術(shù)治療。因此對(duì)于復(fù)發(fā)性胸腺瘤的手術(shù)指征需進(jìn)行明確。臨床建議將手術(shù)指征定為：局限于胸腔內(nèi)（局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)及肺內(nèi)的轉(zhuǎn)移）的復(fù)發(fā)性胸腺瘤，經(jīng)影像學(xué)評(píng)估后可以切除（未廣泛侵犯胸腔內(nèi)器官，未累及心臟或大血管），身體條件可以耐受手術(shù)［6，23-27］。但具體的手術(shù)指征仍需進(jìn)一步探討。

分期及病理分型是胸腺瘤預(yù)后的重要影響因素［11，20，28］，其中Ⅰ、Ⅱ期通常預(yù)后較好，而Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者通常預(yù)后較差，且在初次治療后復(fù)發(fā)概率較大；在病理分型中，B2、B3 以及C 型胸腺瘤相較于A，AB 以及B1 型胸腺瘤，通常有更強(qiáng)的侵襲性，因此B2、B3及C型胸腺瘤患者的預(yù)后較差。本研究納入病例中，Ⅲ期患者占比較大，這表示初次就診時(shí)被診斷為Ⅲ期胸腺瘤的患者復(fù)發(fā)概率較大，同時(shí)病理分型為B2、B3 型的胸腺瘤患者占比較多，表示初次發(fā)病時(shí)病理分型為B2、B3型胸腺瘤患者的復(fù)發(fā)概率較大。因此，對(duì)于Ⅲ期、Ⅳ期胸腺瘤患者以及病理分型為B2、B3型的胸腺瘤患者，應(yīng)盡早行手術(shù)治療，并且術(shù)中應(yīng)盡量完整切除腫瘤，降低復(fù)發(fā)概率。同時(shí)術(shù)后應(yīng)嚴(yán)格隨訪，以便在發(fā)現(xiàn)胸腺瘤復(fù)發(fā)后及時(shí)行相關(guān)治療。

在因胸腺瘤復(fù)發(fā)而再次行手術(shù)治療的患者中，部分患者無法行的R0切除，并且再次手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍較大，因此復(fù)發(fā)型胸腺瘤患者的術(shù)后輔助治療同樣重要。理論上復(fù)發(fā)型胸腺瘤患者在手術(shù)后行輔助治療可以改善預(yù)后并降低再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［29］。術(shù)后輔助治療的方式包括化療、放療，其中最常使用的是放療。然而，復(fù)發(fā)型胸腺瘤患行術(shù)后輔助治療的比例并不高，HAMAJI 等［7］指出，復(fù)發(fā)型胸腺瘤患者在手術(shù)治療后行輔助化療及放療的比列很低，分別占手術(shù)治療患者的20.4% ± 32.7%和20.9% ±32.8%。Bae 等［30］報(bào)道復(fù)發(fā)型胸腺瘤患這行術(shù)后輔助治療可在一定程度上降低再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。FIORELLI等［29］的研究表明復(fù)發(fā)性胸腺瘤在行根治性切除（R0）后使用輔助治療能夠改善其預(yù)后。對(duì)于復(fù)發(fā)型胸腺瘤，術(shù)后輔助治療作為復(fù)發(fā)性胸腺瘤綜合治療中的一部分，能夠在一定程度上降低再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于能否改善預(yù)后還存有爭議。

對(duì)于發(fā)病率較低的疾病，薈萃分析是進(jìn)行評(píng)估的行之有效工具，但這受到原始研究的限制。本研究中漏斗圖的分析表示本研究并不存在發(fā)表偏倚。但本研究尚存在納入原始研究的樣本量相對(duì)較小且沒有前瞻性或隨機(jī)對(duì)照研究等缺點(diǎn)。

綜上所述，與非手術(shù)治療比較，手術(shù)治療的復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者的生存率較高，預(yù)后較好。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者盡早行根治性腫瘤切除（R0）以獲得更好的預(yù)后。同時(shí)，在復(fù)發(fā)型胸腺瘤患者行手術(shù)治療后是否需行進(jìn)一步放化療仍需要進(jìn)一步研究。