王小翠，金 偉

（成都中醫(yī)藥大學(xué)溫江校區(qū)2018級(jí)本碩連讀生，四川 成 都 611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 611130）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）為急腹癥之一，引起該病的因素包括膽源性因素、酒精性因素、高脂血癥性因素、自身免疫性因素以及飲食不當(dāng)?shù)龋?］。由于病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不清，目前尚未研究出針對(duì)AP的特效藥。中藥復(fù)方在治療AP時(shí)具有良好的效果，優(yōu)勢(shì)顯著。經(jīng)典方劑大承氣湯、大柴胡湯等治療后能明顯縮短住院天數(shù)、減少住院費(fèi)用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2-3］，不少研究者在經(jīng)典方劑的基礎(chǔ)上研發(fā)出的自擬方劑也取得很好的治療效果［4］?，F(xiàn)就中藥復(fù)方治療AP的作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 抑制蛋白酶活化和分泌

在生理情況下，胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)僅有少量的胰蛋白酶原被激活，少量活化的胰蛋白酶可被相應(yīng)的抑制物抵消，不會(huì)引發(fā)病理反應(yīng)。在致病因素的作用下，胰蛋白酶原在腺泡細(xì)胞內(nèi)過(guò)度激活，活化的胰蛋白酶可進(jìn)一步激活彈性蛋白酶、磷脂酶等其他蛋白酶，這些酶類通過(guò)腺泡分泌或滲漏到胰腺組織，引起胰腺的自身消化，導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生［5-8］。因此，抑制胰蛋白酶及其他蛋白酶的活化和分泌是治療AP的有效著力點(diǎn)。研究顯示，柴芩承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AP后，患者的腹痛等癥狀消退時(shí)間明顯變短，并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低［9-11］。柴芍承氣湯可以通過(guò)抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶活化和分泌的機(jī)制，減輕胰腺組織乃至周圍器官組織的損傷，最終達(dá)到緩解癥狀、減少并發(fā)癥的目的。

2 調(diào)控炎癥反應(yīng)

炎癥是一把雙刃劍，對(duì)人體來(lái)說(shuō)，需要一定的炎癥反應(yīng)來(lái)作為保護(hù)機(jī)制，而過(guò)度的炎癥反應(yīng)則會(huì)對(duì)機(jī)體的組織器官造成損害。過(guò)度的炎癥反應(yīng)也已被證實(shí)是急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展的重要因素［12-13］。炎性細(xì)胞因子通過(guò)“扳機(jī)樣作用”誘發(fā)炎癥反應(yīng)，多種炎性介質(zhì)共同作用，產(chǎn)生炎癥的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)使胰腺的炎癥擴(kuò)散，進(jìn)而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭綜合征等，導(dǎo)致死亡［14］。因此，將炎癥反應(yīng)調(diào)控在一個(gè)合適范圍內(nèi)對(duì)控制AP患者病情發(fā)展、降低死亡率具有重大意義。

參與炎癥反應(yīng)的炎性細(xì)胞因子根據(jù)其作用效應(yīng)可分為促炎因子和抗炎因子兩類［15］。促炎因子能夠誘導(dǎo)、加重炎癥反應(yīng)；抗炎因子則可以拮抗促炎因子的生物學(xué)活性，減少促炎因子水平過(guò)高所造成的病理?yè)p傷［16］。通過(guò)調(diào)整炎癥反應(yīng)來(lái)治療AP，實(shí)際就是要上調(diào)抗炎因子、下調(diào)促炎因子，使炎癥反應(yīng)不至于過(guò)度強(qiáng)烈。中藥復(fù)方能有效調(diào)節(jié)炎性因子水平。曾能壯［17］研究表明，運(yùn)用復(fù)方柴芍承氣湯合通下活血湯進(jìn)行治療，能顯著降低促炎因子TNF-α、CRP、IL-6，升高抗炎因子IL-10，從而使得綜合療效提高。閆鳳等［18］發(fā)現(xiàn)大黃紅藤消炎方可以通過(guò)降低促炎因子IL-1β和sICAM-1的水平進(jìn)而達(dá)到治療AP的目的。

3 提高免疫功能

急性胰腺炎發(fā)病時(shí)會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)生免疫系統(tǒng)抑制［19］。同時(shí)，對(duì)于炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征的患者，由于其IgM、IgG、IgA的大量消耗，自身的免疫功能也會(huì)受到抑制［20］。免疫抑制意味著感染和并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)率會(huì)大大增加，不僅不利于患者的康復(fù)，還會(huì)使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

中藥復(fù)方能夠通過(guò)升高免疫球蛋白水平，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，來(lái)提高機(jī)體免疫力，進(jìn)而發(fā)揮治療AP的作用。陳益鳴等［21］研究發(fā)現(xiàn)，自擬清胰化瘀解毒方能使患者的IgM、IgG、IgA水平上升，還能升高CD4+T細(xì)胞，降低CD8+T細(xì)胞，使CD4+/CD8+比值上升，最終發(fā)揮治療AP的作用。另外，中藥復(fù)方還能通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子水平來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞平衡，恢復(fù)機(jī)體免疫力，達(dá)到最終治療目的。蔡照弟等［22］發(fā)現(xiàn)清胰通腑湯可通過(guò)上調(diào)TGF-β、下調(diào)IL-6，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，抑制Th17細(xì)胞分化，提高對(duì)AP的療效。

4 改善胰腺微循環(huán)

胰腺血供只有胰腺小葉中央動(dòng)脈，無(wú)側(cè)支循環(huán)，胰腺血供易被阻塞，發(fā)生缺血壞死，誘發(fā)急性胰腺炎［23］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，AP患者的血液黏度顯著高于正常人［24］。血液黏度升高又能使血液循環(huán)阻力增加，降低組織血流速度和血流量，導(dǎo)致胰腺血液循環(huán)障礙和組織壞死情況再加重。可以看出，胰腺微循環(huán)障礙既是AP發(fā)生的誘因之一，也是使病情加重的關(guān)鍵因素。研究指出，影響胰腺微循環(huán)障礙可作為一種連續(xù)的損傷機(jī)制作用于急性胰腺炎發(fā)展的全過(guò)程［25］。因此，改善胰腺微循環(huán)障礙可以作為治療AP的一大突破點(diǎn)。

中藥復(fù)方可有效改善胰腺血液循環(huán)情況，還能使血液的高凝狀態(tài)得到改變，進(jìn)而改善胰腺微循環(huán)障礙，達(dá)到治療AP的目的。研究顯示，大柴胡湯能使胰腺血流量、血容量增加，還能讓凝血指標(biāo)PT、APTT延長(zhǎng)，最終改善胰腺微的循環(huán)障礙，提高AP的治療有效率［26-27］。

5 緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)與急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，它不僅會(huì)直接引起胰腺腺泡細(xì)胞的損傷，在AP并發(fā)其他組織器官損傷中也起著至關(guān)重要的作用，被認(rèn)為是使輕癥AP演變?yōu)橹匕Y的重要成因［28-32］。其實(shí)質(zhì)即體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)（包括酶抗氧化系統(tǒng)和非酶抗氧化系統(tǒng)）的平衡被打破，機(jī)體的抗氧化能力下降，活性氧ROS不能被及時(shí)清除，導(dǎo)致ROS及其代謝產(chǎn)物過(guò)氧化氫、超氧化物等蓄積，進(jìn)而造成組織細(xì)胞損傷［33］。

中藥能清除部分過(guò)氧化物，還能升高酶抗氧化系統(tǒng)中物質(zhì)的含量，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而發(fā)揮治療AP的作用。周建等［34］指出大黃牡丹湯能使SOD、CAT等酶水平明顯上升，抗氧化能力得以恢復(fù)和提高，還能降低過(guò)氧化物L(fēng)OP的含量，最終通過(guò)緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制發(fā)揮療效。

6 促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)

研究提出，急性胰腺炎患者的胃腸功能障礙程度在其病程發(fā)展中起著重要作用，胃腸功能衰竭會(huì)致膽汁瘀積、水電解質(zhì)紊亂、腹膜間隙綜合征和全身炎癥反應(yīng)綜合征等［35-36］?；颊咴谂R床上也會(huì)有腹脹、腸麻痹等不適癥狀。故恢復(fù)胃腸動(dòng)力不僅能改善不適癥狀，還能促使痊愈。

中藥復(fù)方灌腸具有良好的效果和極大的優(yōu)勢(shì)。趙翟、孫俊等［37-38］均指出使用承氣湯化裁而來(lái)的方劑灌腸，可以通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道激素包括（VIP、GAS、MLT三類），促進(jìn)胃腸道消化功能恢復(fù)的機(jī)制來(lái)治療AP患者。但由于部分胃腸道激素具有促進(jìn)和抑制平滑肌收縮的雙重作用，所以具體如何調(diào)節(jié)胃腸道激素的水平，是升高還是降低更有利于胃腸道消化功能的恢復(fù)，還存在一定的爭(zhēng)議，需要深入研討。

7 修復(fù)腸道黏膜屏障與改善腸道菌群

急性胰腺炎患者腸道蠕動(dòng)功能異常，加之其發(fā)病時(shí)患者腸道的機(jī)械屏障、免疫屏障和生物屏障受損，會(huì)使得患者發(fā)生腸道菌群易位和腸道菌群紊亂，進(jìn)而誘發(fā)胰腺組織壞死和繼發(fā)感染，而胰腺組織繼發(fā)感染正是AP患者死亡的重要原因之一［39］。研究表明，可以通過(guò)恢復(fù)AP腸道菌群比例來(lái)有效降低感染率和并發(fā)癥發(fā)生率［40］。

中藥復(fù)方可以通過(guò)改善腸道菌群治療AP。戚旭飛等［41］研究發(fā)現(xiàn)，清熱攻下飲能夠使腸桿菌、腸球菌等腸道需氧菌數(shù)量明顯減少，同時(shí)促進(jìn)雙歧桿菌和乳桿菌的生長(zhǎng)，改善腸道菌群紊亂的情況，從而發(fā)揮治療AP的作用。中藥復(fù)方不僅可以直接改善腸道菌群來(lái)治療AP，還能通過(guò)修復(fù)腸道黏膜屏障，消除腸道菌群易位和紊亂的誘因，最終達(dá)到治療AP的目的。柯蒙霞［42］的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，通腑消滌飲能顯著升高小腸黏膜絨高度、陷窩深度，說(shuō)明中藥復(fù)方能夠通過(guò)修復(fù)腸道黏膜屏障的機(jī)制發(fā)揮治療作用。

8 總 結(jié)

由于炎性因子學(xué)說(shuō)被認(rèn)為是AP的主要發(fā)病機(jī)制，所以大多數(shù)關(guān)于中藥復(fù)方發(fā)揮作用機(jī)制的研究都著眼于調(diào)整炎癥反應(yīng)。但是，隨著自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)等新發(fā)病機(jī)制的提出［43］，中藥復(fù)方治療的效果是否與這些新發(fā)機(jī)制有關(guān)，這些復(fù)方能否通過(guò)不同的作用機(jī)制發(fā)揮療效，能否將不同作用機(jī)制的復(fù)方進(jìn)行化裁加減，獲得從多靶點(diǎn)、多角度發(fā)揮治療效果的方劑，都還需要深入研究。

雖然中醫(yī)針對(duì)AP已建立了較為完善的辨證分型體系［44］，但大多數(shù)研究并未在中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上進(jìn)行，未體現(xiàn)出中醫(yī)特色。未來(lái)，還需要將四診合參與現(xiàn)代研究相結(jié)合，探究中醫(yī)治療針對(duì)不同證型AP的作用機(jī)制，尋找其中的規(guī)律，以期為臨床治療提供更高效的方案。