葉啟翔，鄧永洪，彭及城

（深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 兒科，廣東 深圳）

0 引言

缺鐵(ID)是世界上最常見的營養(yǎng)缺乏癥，也是貧血的主要原因。根據(jù)2016 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究，缺鐵性貧血(IDA)估計(jì)為影響12 億人，其中發(fā)展中國家形勢更為嚴(yán)峻[1-3]。近期調(diào)查資料表明，我國兒童缺鐵和缺鐵性貧血的發(fā)病率分別高達(dá)40.3%和7.8%，其中嬰幼兒甚至達(dá)到65.2%。無論是否發(fā)生貧血，鐵缺乏亦對人類健康造成嚴(yán)重的影響，尤其是處于生長發(fā)育期的嬰幼兒。鐵缺乏對兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的潛在損傷首先是由 Webb[4]等提出的。尚未發(fā)展到貧血的鐵缺乏也會對兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和行為造成長期的不良影響，這些損傷甚至是不可逆的，即使后期補(bǔ)鐵也難以完全彌補(bǔ)，同時也會損害免疫功能易致反復(fù)感染[5,6]。

對于鐵缺乏治療，無癥狀及輕癥患者可以通過飲食指導(dǎo)進(jìn)食富含鐵元素的食物來糾正，但對于出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)者比如缺鐵性貧血往往就需要藥物干預(yù)了。絕大多數(shù)患者能耐受口服給藥，但少數(shù)患者不能耐受口服比如過敏、胃腸道疾病及罕見的難治性缺鐵性貧血則需依賴鐵劑注射治療。既往采用及肌注給藥，因藥物刺激較大，疼痛明顯，甚至引起肌肉壞死等嚴(yán)重副作用而被摒棄。而靜脈注射在工藝上日趨成熟，具有吸收好，效果顯著及安全性高等特點(diǎn)日益引起重視，但是與口服補(bǔ)鐵的效果對比研究并不多。因此本文擬通過選取缺鐵性貧血及治療方式相關(guān)的各個數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，對口服和注射兩種方式補(bǔ)鐵進(jìn)行比較，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 方法

1.1 研究思路

在本研究中通過采用Meta 分析法對近年來關(guān)于兒童缺鐵性貧血病的口服補(bǔ)鐵和注射補(bǔ)鐵進(jìn)行療效及安全性的文獻(xiàn)進(jìn)行評價分析，具體研究內(nèi)容如下：

首先制定明確的研究目的和相關(guān)文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算機(jī)檢索中英文全文數(shù)據(jù)庫和手工檢索相關(guān)的會議資料，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，查找相關(guān)文獻(xiàn)并且對合格的研究進(jìn)行篩選，然后根據(jù)Cochrane Reviewer's Handbook 5.3 對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價，對涉及數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，并輸入到stata15.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最終得出結(jié)論。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：受試者中有明確確診標(biāo)準(zhǔn)（其病史、臨床檢查及腸胃檢查等）且都是RCT（C-reactive protein）設(shè)計(jì)，組間基線相似且具有可比性；將受試者的分為靜脈補(bǔ)鐵組（Intravenous iron group）和口服補(bǔ)鐵組（Oral iron supplementation group）；測量指標(biāo)應(yīng)包含下列中的1 個或1個以上:有效性指標(biāo)中臨床應(yīng)答率(HB 上升＞2.0 g/dL)、治療前后HB 變化、SF 變化、藥物相關(guān)不良反應(yīng)退出率；當(dāng)研究由同一機(jī)構(gòu)發(fā)布且結(jié)果有重疊時，將會選取更多的病人作為研究對象，使得研究質(zhì)量增加。

排除標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)受試者在30 天內(nèi)接受過靜脈或口服補(bǔ)鐵劑、患有較嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者均排除；受試者中維生素B12、葉酸缺乏及藥物不足者進(jìn)行排除；為會議摘要、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及非中、英文文獻(xiàn)進(jìn)行排除。

1.3 檢索策略

利用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library, PubMed, Medline,EMbase 等英文數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM )、萬方數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)、維普等中文數(shù)據(jù)庫，查找其中有關(guān)治療缺血性貧血的靜脈補(bǔ)鐵法和口服補(bǔ)鐵法兩種方法的療效比較。檢索過程中選擇從建庫至2018 年3 月這一時間段，限定中文和英文兩種文獻(xiàn)，并且在手工檢索過程中，對相關(guān)會議資料及追溯納入研究的參考標(biāo)準(zhǔn)。在英文數(shù)據(jù)庫中主要的檢索詞為：Iron deficiency anemia, treatment, ischemic anemia in children,infants, iron supplements, randomized controlled trials；在中文數(shù)據(jù)庫中主要的檢索詞為：缺鐵性貧血、治療方法、兒童缺血性貧血、嬰兒、注射劑、補(bǔ)鐵試劑、隨機(jī)對照試驗(yàn)等，關(guān)鍵詞應(yīng)按照主題詞和自由詞的方式進(jìn)行隨機(jī)自由組合，形成不同的檢索方式進(jìn)行檢索。同時通過瀏覽所搜索文獻(xiàn)的題目和摘要，確定是否將其納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步查找和全文進(jìn)行瀏覽以最終確定是否納入該文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

按照預(yù)先設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對所檢索文獻(xiàn)進(jìn)行核對，由兩名審查者獨(dú)立審查所有合格研究，若過程中遇到分歧應(yīng)尋求第三人進(jìn)行討論解決，從而對文獻(xiàn)達(dá)到篩選和提取數(shù)據(jù)。對每個納入的研究提取如下信息，包括一般資料（第一作者，出版年份，年齡，各組患者的數(shù)量，各組隨訪開始時的患者例數(shù)），臨床應(yīng)答率、治療前后HB 變化、SF 變化、藥物相關(guān)不良反應(yīng)退出率、過敏反應(yīng)例數(shù)、惡心嘔吐例數(shù)、發(fā)熱例數(shù)等，從而完成對數(shù)據(jù)的提取。

1.5 質(zhì)量評價

本研究中采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.3 評價納入研究的質(zhì)量。質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)包括：1）隨機(jī)分配方法；2）分配方案的隱藏；3）研究對象、治療方案的實(shí)施者及研究結(jié)果的測量者采用盲法；4）結(jié)果中數(shù)據(jù)的完整性，隨訪過程中是否有退出、失訪或丟失，所收集資料是否完整，結(jié)構(gòu)是否同時具備意向性分析；5）有無選擇性的報告研究結(jié)果；6）描述偏倚來源。如果以上均滿足，評為A 級，說明該研究發(fā)生偏倚風(fēng)險的可能性最小;如果1 條或者1 條以上不清楚，評為B 級，說明該研究發(fā)生偏倚風(fēng)險的可能性為中度;如果1 條或1 條以上不正確，評為C 級，說明該研究發(fā)生偏倚風(fēng)險的可能性為高度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

在本研究中，采用Stata15.1 軟件進(jìn)行Meta 分析。對連續(xù)型變量使用加權(quán)平均差值(weighted mean difference, WMD)分析，對二分類變量使用相對危險度(relative risk, RR)進(jìn)行分析。對于區(qū)間估計(jì)方法采用95%可信區(qū)間(CI)。采用I2檢驗(yàn)來驗(yàn)證所納入臨床研究是否存在異質(zhì)性。若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05,12＜50%)，則采用固定效應(yīng)模型;若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05,12＞50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。針對明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析方法進(jìn)行處理，同時對各項(xiàng)評價指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，如果敏感性分析與原先的合并效應(yīng)間有顯著性差異，表明合并結(jié)果穩(wěn)定性較差，反之，則表明合并結(jié)果穩(wěn)定性較好。采用Egger' S 回歸法評價發(fā)表偏倚，若P＜0.05，則存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索篩選結(jié)果

根據(jù)原先制定好的檢索策略，對中、英文中各個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索出與IDA 相關(guān)的文獻(xiàn)共85 篇(其中英文文獻(xiàn)31 篇，中文文獻(xiàn)54 篇)。將所檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀題目和摘要、重復(fù)、病例報告及綜述等剔除后，初步有38 篇納入標(biāo)準(zhǔn)。最后仔細(xì)通讀全文，納入符合納排標(biāo)準(zhǔn)的RCT 文獻(xiàn)共8篇。具體文獻(xiàn)篩選結(jié)果如圖1 所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選圖

2.2 篩選文獻(xiàn)質(zhì)量分析

從表1 可發(fā)現(xiàn)納入的13[7-19]個研究中，均采用了隨機(jī)分組法，其中8 個進(jìn)行了詳細(xì)描述，但另5 個卻未具體闡明；在分配隱藏方案中僅3 個不是具體闡明；在盲法分析中因兩種途徑不同很難做到雙盲，但對于結(jié)果并未受影響；在描述失訪和退出中13 個研究均有采用，且均未進(jìn)行意向性分析，無其他偏倚來源。最終經(jīng)綜合評估發(fā)現(xiàn)13 個研究中，有6 個偏倚較小，屬于A 級研究；另外7 個為中度偏倚，屬于B 級研究。

表1 納入研究的質(zhì)量評價分析表

2.3 療效評估

從圖2 和3 可看出主要指標(biāo)IDA 患者的臨床應(yīng)答率（HB上升＞2.0 g/dL）比較分析，發(fā)現(xiàn)納入結(jié)果的4 個研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05,12＜50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25, 95%CI（1.14,1.36）,P＜0.00001]，這表示靜脈組患者明顯高于口服組患者，經(jīng)脈組能明顯提高IDA 的臨床應(yīng)答率。采用Egger' S,回歸法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，P=0.064＞0.05，無發(fā)表偏倚。

從圖4 可看出IDA 患者治療后HB 變化的比較，發(fā)現(xiàn)納入結(jié)果的研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2＞50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示靜脈組治療后HB 水平明顯高于口服組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.78, 95%CI（2.59,2.97）,P＜0.00001]。采用Egger' S, 回歸法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，P=0.052＞0.05，無發(fā)表偏倚（圖5）。

從圖6 可看出IDA 患者治療后血清鐵蛋白(SF)比較，發(fā)現(xiàn)納入結(jié)果的5 個研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.00001,12＞50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示靜脈組治療后SF 值明顯高于口服組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=60.75, 95%CI（58.46, 63.05）,P＜0.00001]。采用Egger' S 回歸法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，P=0.176＞0.05，無發(fā)表偏倚（圖7）。

在對納入文獻(xiàn)進(jìn)行不良反應(yīng)分析時，將13 個研究中的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，如表2 所示。發(fā)現(xiàn)靜脈組的不良反應(yīng)明顯少于口服組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖2 靜脈和口服補(bǔ)鐵治療IDA 患者的臨床應(yīng)答率比較的meta 分析森林圖

圖3 靜脈和口服補(bǔ)鐵治療IDA 患者的臨床應(yīng)答率比較的meta 分析漏斗圖

圖4 靜脈和口服補(bǔ)鐵治療IDA 患者治療后HB 比較的meta 分析森林圖

圖5 靜脈和口服補(bǔ)鐵治療IDA 患者治療后HB 比較的meta 分析漏斗圖

圖6 靜脈和口服補(bǔ)鐵治療IDA 患者治療后血清鐵蛋白(SF)比較的meta 分析森林圖

表 2 納入研究的不良反應(yīng)分析表

圖7 靜脈和口服補(bǔ)鐵治療IDA 患者治療后血清鐵蛋白(SF)比較的meta 分析漏斗圖

3 討論

缺鐵性貧血(Iron deficiency anemia, IDA)是其中最為常見的貧血類型，并且隨著人們生活方式的改變，IDA 患者的發(fā)病率在逐漸上升[20]。從治療方便程度上，多選用口服，但當(dāng)患者對口服鐵劑補(bǔ)充劑有不良反應(yīng)且不能耐受時，則選用注射補(bǔ)充機(jī)體的鐵元素。在鐵劑注射中，會有肌內(nèi)與靜脈兩種注射方式，肌注給藥，因藥物刺激較大，疼痛明顯，甚至引起肌肉壞死等嚴(yán)重副作用而被摒棄。而靜脈注射在工藝上日趨成熟，具有吸收好，效果顯著及安全性高等特點(diǎn)日益引起重視[21]。在本研究，通過對所檢索結(jié)果進(jìn)行篩選最終只剩13 個研究最為符合，在質(zhì)量評價上有6 個研究為A 級，其余均為B 級；在對兩組患者的療效進(jìn)行Meta 分析中，發(fā)現(xiàn)兩組臨床應(yīng)答率均有差異且靜脈組效果明顯優(yōu)于口服組；并且發(fā)現(xiàn)靜脈組治療后HB值和SF 值均明顯高于口服組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上，通過本文的研究，發(fā)現(xiàn)可通過靜脈注射補(bǔ)鐵劑來改善患者的缺鐵性貧血，使患者癥狀減輕，效果明顯優(yōu)于口服組，為兒童不耐受口服補(bǔ)鐵或難治性貧血的缺鐵性貧血的治療提供臨床依據(jù)。但是本研究過程中也存在不足，比如本文在納入研究時發(fā)現(xiàn)在兒童補(bǔ)鐵方法中，口服治療應(yīng)用明顯多于靜脈注射治療，而對于成年人則兩種治療方式均比較多。因此在后續(xù)研究中可進(jìn)一步關(guān)注靜脈注射補(bǔ)鐵在兒童中的療效及安全性，以獲得更準(zhǔn)確的臨床證據(jù)。