周盼，張劍

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德；2. 保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定）

0 引言

從人類(lèi)認(rèn)識(shí)到膿毒癥以來(lái)，它的定義總共經(jīng)過(guò)三次更新[1-4]，從1991 年ACCP、SCCM 制定的sepsis -1 到2001 年由ACCP、SCCM 聯(lián)合ESICM（歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)）發(fā)布的sepsis -2，再到2016 年sepsis -3。膿毒癥定義為針對(duì)感染的宿主反應(yīng)失調(diào)引起的致命性器官功能障礙，診斷標(biāo)準(zhǔn)為感染引起的序貫性器官功能衰竭評(píng)價(jià)(sequential organ failure assessment，SOFA) 評(píng)分急性改變≥2 分，即“膿毒癥=感染+ SOFA ≥2”。肝臟的功能多樣且對(duì)人體正常生存十分重要，機(jī)體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝的關(guān)鍵步驟都發(fā)生在肝細(xì)胞的線粒體，還有一部分凝血因子、酶類(lèi)以及大部分的藥物代謝也是通過(guò)肝臟，而膿毒癥會(huì)使肝臟功能受損，這是膿毒癥常見(jiàn)的器官損害[5-6]。但是只要我們?cè)趯?shí)際臨床工作中能早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)采取有效的處理措施，那么這會(huì)對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，可以減少患者的住院時(shí)間，降低醫(yī)療花費(fèi)，提高患者生存率以及生活質(zhì)量。

1 資料和方法

1.1 病例資料

選取2017 年10 月至2020 年1 月之間于保定市第一中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院的符合膿毒癥最新診斷標(biāo)準(zhǔn)Sepsis -3的224 例膿毒癥患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）收治在保定市第一中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合Sepsis -3：即“膿毒癥=感染 + SOFA ≥2”；2）住院時(shí)間≥ 48h；3）年齡≥18歲；4）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)ICU 住院時(shí)間＜48h ；2)有急性或慢性肝臟基礎(chǔ)疾?。ǜ窝住⒏斡不?、肝癌等），或者肝移植患者,本次發(fā)病為急性發(fā)作；3）有膽道系統(tǒng)疾病病史，或梗阻性黃疸； 4)年齡＜18 歲；5)各種原因不能配合完成研究的患者；6)病歷資料不完整的患者。

1.2 研究方法

本研究采用的肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合以下四條中的任意 一 條[1]：（1）TBIL ≥51.3μmol/l；（2）AST ≥41U/L；（3）ALT ≥41U/L；（4）GGT ≥51U/L。

根據(jù)患者是否符合上述肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及根據(jù)患者28 天的生存情況，將膿毒癥患者進(jìn)行分組。收集患者入院后的基本情況包括：年齡、性別、主要診斷、既往史(高血壓、糖尿病、冠心病、COPD、腦血管疾病等)、有無(wú)腹腔感染、此次住院有無(wú)手術(shù)治療、BMI 指數(shù)。臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo):APACHEII評(píng)分及SOFA 評(píng)分包含的所有指標(biāo)。肝損傷評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：TBIL（血清總膽紅素）、AST（天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶）、ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)移酶）、GGT（谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶），上述化驗(yàn)結(jié)果均記錄入院以后的最差值。所有數(shù)據(jù)均運(yùn)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用（n/%）表示，并且采用χ2檢驗(yàn)。先采用單因素分析法篩選出相關(guān)危險(xiǎn)因素，再將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)的危險(xiǎn)因素納入多因素logistic 回歸分析，以P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，篩選出其發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

224 例膿毒癥患者的年齡范圍在18-92 歲，平均年齡65.9 歲，其中有82 例膿毒癥患者出現(xiàn)肝損傷, 發(fā)病率為36.6%。詳細(xì)情況見(jiàn)表1。

表1 患者基本資料以及單因素檢驗(yàn)結(jié)果

續(xù)表1

2.2 膿毒癥肝損傷患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

年齡、性別、是否合并膿毒性休克、是否有低蛋白血癥、本次住院期間有無(wú)手術(shù)治療、是否合并糖尿病、是否肥胖、主要營(yíng)養(yǎng)方式是否為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);而吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、腦血管疾病、有無(wú)腹腔感染等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳細(xì)見(jiàn)表1。

多因素logistic 回歸分析提示：年齡≥60 歲、性別為男性、合并膿毒性休克，是膿毒癥合并肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳細(xì)見(jiàn)表2。

表2 多因素logistic 回歸結(jié)果

2.3 膿毒癥肝損傷組與非肝損傷組患者的預(yù)后分析

本研究共收集膿毒癥患者224 例，出現(xiàn)MODS 患者88例，其中在82 例發(fā)生膿毒癥肝損傷患者中，并發(fā)MODS 的患者45 例（54.88%），非肝損傷組患者并發(fā)MODS 的患者43 例（30.28%），兩者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。膿毒癥肝損傷組患者死亡29 例（35.37%），非肝損傷組死亡25例（11.97%），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，即一旦膿毒癥患者出現(xiàn)肝損傷，那么患者M(jìn)ODS 的發(fā)病率以及死亡率明顯升高，提示患者預(yù)后不良。

3 討論

3.1 膿毒癥肝損傷的發(fā)病率與死亡率

由于目前國(guó)際社會(huì)上對(duì)于膿毒癥肝損傷沒(méi)有統(tǒng)一的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而它又是成人重癥監(jiān)護(hù)病房中不可忽視的嚴(yán)重并發(fā)癥[7-8]，所以對(duì)于膿毒癥肝損傷，不同的學(xué)者之間都有著自己的理解和認(rèn)識(shí)，且差異較大。美國(guó)有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在ICU 住院的2638 名膿毒癥患者中，有547 名患者出現(xiàn)肝損傷，發(fā)病率為20.74%，而這些患者中28 天內(nèi)有204 名患者死亡，死亡率為37.29%[9]。此研究采用的肝損傷定義為符合以下三條中的兩條：（1）TBIL＞34μmol/l；（2）血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限的2 倍；（3）PT 高于參考值上限的1.5 倍或者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）高于1.5[10]。這項(xiàng)研究所得出的發(fā)病率是現(xiàn)有的研究中所得出膿毒癥肝損傷發(fā)病率最低的一項(xiàng)。而澳大利亞的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)在669 例膿毒癥患者中有233 例患者出現(xiàn)膿毒癥相關(guān)肝功能損傷，發(fā)病率為34.7%，膿毒癥肝功能損傷患者死亡率為40.1%，死亡率明顯高于非肝功能損傷患者的16.3%[11]。而本次研究所采用的肝功能損傷的為符合以下四條中的一條：（1）TBIL ≥51.3μmol/l；（2）AST ≥41U/L；（3）ALT ≥41U/L；（4）GGT ≥51U[12]。國(guó) 內(nèi)也有學(xué)者采用此種肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，分析膿毒癥肝損傷患者的臨床特點(diǎn)以及預(yù)后。在這項(xiàng)回顧性分析中，納入符合膿毒癥-2 診斷標(biāo)準(zhǔn)的320 例膿毒癥患者中，膿毒癥肝損傷的發(fā)病率為34.69%。而在我國(guó)學(xué)者姜麗靜所研究的關(guān)于膿毒癥急性肝功能障礙的回顧性分析中，入組的395 例膿毒癥患者出現(xiàn)急性肝功能障礙者有85 例，發(fā)病率為21.5%，病死率為38.8%[14]。而此項(xiàng)研究所采用的的肝功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Marshall 標(biāo)準(zhǔn)（1995）[15]：血清總膽紅素＞34μmol/l、轉(zhuǎn)氨酶＞2 倍正常值上限或出現(xiàn)肝性腦病。而最近的關(guān)于膿毒癥肝損傷的回顧性研究，在入組的223 例腹腔感染導(dǎo)致的膿毒癥患者中肝損傷發(fā)病率為42.5%，死亡率27.63[16]；還有研究者采用與前者相同的肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)176 例膿毒癥患者中存在肝損傷患者61 例，發(fā)病率為34.7%[17]。而此兩項(xiàng)研究采用的肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[18-20]：ALT 或TB 升高至正常值上限2 倍以上; 或AST、ALP 和TBIL 其中至少有一項(xiàng)升高至正常值上限2 倍以上[19-20]。而至今為止得出的膿毒癥肝損傷發(fā)病率最高的一項(xiàng)研究來(lái)自國(guó)內(nèi)，采用的膿毒癥肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[21]：膿毒癥肝損傷患者符合住ICU 期間血清總膽紅素(TBIL)＞34.1umol/L 和(或)血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞80U/L。采用此診斷標(biāo)準(zhǔn)得出146 例膿毒癥患者中，肝損傷患者68 例，發(fā)病率為46.58%[22]。從不同研究者所采用的不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同發(fā)病率也有所不同，發(fā)病率約在20.0%-47.0%之間，差異較大。

3.2 年齡及性別

本研究提示年齡≥60 歲是膿毒癥患者肝損傷發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)外也有多個(gè)研究均表明年齡因素是膿毒癥患者并發(fā)嚴(yán)重合并癥以及死亡率上升的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中包括膿毒癥相關(guān)腎損傷、肝損傷、心功能衰竭以及MODS，本研究也充分驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)[23]。這可能是由于隨著患者的年齡的增長(zhǎng)，在機(jī)體逐漸衰老過(guò)程中可能會(huì)患有一種或多種基礎(chǔ)疾病。并且于此同時(shí)機(jī)體的各項(xiàng)功能都有所減退，包括免疫功能、消化吸收功能、合成與代謝功能、排泄功能、對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化的自身調(diào)節(jié)功能等等[24]。然而膿毒癥這種疾病對(duì)于患者機(jī)體就是一個(gè)巨大的負(fù)擔(dān)，機(jī)體能量的消耗遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人體正常狀態(tài)。而肝臟功能與機(jī)體免疫、分解代謝、合成分泌息息相關(guān)，由此可能造成患者出現(xiàn)肝損傷[7,12]。國(guó)內(nèi)外有一些研究表明男性患者更容易出現(xiàn)膿毒癥肝損傷，性別是膿毒癥患者出現(xiàn)肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本次研究也符合這個(gè)結(jié)論[13-14,25-26]。然而對(duì)于為何男性膿毒癥患者更容易合并肝損傷，其發(fā)病機(jī)制及原理有很多種猜想和假設(shè)，但是都沒(méi)有得到有效的證實(shí)，所以關(guān)于性別這一危險(xiǎn)因素還需要我們進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。

3.3 肥胖

本研究提示肥胖為膿毒癥肝損傷的危險(xiǎn)因素。英國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于重癥病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在ICU 中有肥胖的重癥患者的生存率明顯低于非肥胖患者[27]。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者對(duì)此進(jìn)行研究，李志強(qiáng)等關(guān)于肥胖對(duì)ICU 機(jī)械通氣患者住院死亡的影響研究，表明肥胖是ICU 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以造成患者醫(yī)療花費(fèi)增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、壓瘡發(fā)生率抬高、機(jī)械通氣時(shí)間＞21 天的幾率大大增加[28]。造成肝損傷的原因可能是由于肥胖的膿毒癥患者，合并基礎(chǔ)性疾病的概率較大，很多肥胖患者還患有高脂血癥、脂肪肝等可以影響患者肝功能的疾病，可能其自身的肝臟功能之前就處于亞臨床肝損傷狀態(tài)[29]。當(dāng)患者患有膿毒癥時(shí)，由于疾病本身對(duì)于肝臟正常功能的需求的增加，從而極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)臨床可見(jiàn)的肝損傷。

3.4 近期手術(shù)治療

被研究提示粗糙住院有手術(shù)治療是肝損傷發(fā)病的危險(xiǎn)因素，這可能是因?yàn)樵诨颊哌M(jìn)行手術(shù)治療后機(jī)體會(huì)分泌大量的炎性因子進(jìn)行免疫反應(yīng)以抵御外界的各種感染，以及手術(shù)本身對(duì)于人體就是一種創(chuàng)傷，免疫力會(huì)有所降低[30]。由感染源以及機(jī)體自身產(chǎn)生的大量的炎性因子可以損害肝臟的庫(kù)普弗細(xì)胞以及使機(jī)體過(guò)度免疫；而手術(shù)又造成患者免疫力降低，兩者綜合作用，使患者體內(nèi)免疫失衡，從而出現(xiàn)肝功能損傷[31-33]。

3.5 主要營(yíng)養(yǎng)方式

本研究提示患者主要營(yíng)養(yǎng)方式為非腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是膿毒癥患者合并肝損傷的危險(xiǎn)因素。其造成肝損傷發(fā)病的原因可能是[31-32]：正常情況下人體內(nèi)大多數(shù)的細(xì)菌和內(nèi)毒素都存在于腸道中，這些細(xì)菌和內(nèi)毒素不進(jìn)入血液循環(huán)，可以通過(guò)糞便排出體內(nèi)，使之不對(duì)人體產(chǎn)生不利的影響。而在發(fā)生膿毒癥時(shí)，如果患者的營(yíng)養(yǎng)方式為非腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[34-35]，那么胃腸道就會(huì)空置，腸肝循環(huán)也不能正常進(jìn)行，從而使腸道內(nèi)免疫屏障被打破，菌群可以透過(guò)免疫屏障進(jìn)入人體血液循環(huán)，并且內(nèi)毒素產(chǎn)量激增，超出機(jī)體自身代償量，而當(dāng)大量細(xì)菌與內(nèi)毒素入血，通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，這就超出了肝臟有限的處理范圍，造成了肝損傷。

3.6 糖尿病

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是膿毒癥肝損傷發(fā)病的危險(xiǎn)因素。并且國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究也驗(yàn)證了這個(gè)觀點(diǎn)[14,36]。這可能是因?yàn)橐韵聨c(diǎn)[37-38]：糖尿病患者血液中糖含量較主持人升高，是良好的微生物培養(yǎng)基，有利于細(xì)菌的繁殖和生長(zhǎng)。當(dāng)膿毒癥患者合并糖尿病，細(xì)菌不容易被機(jī)體以及抗生素有效殺滅，隨之而來(lái)的是細(xì)菌的大量繁殖以及內(nèi)毒素的大量產(chǎn)生，超出肝臟的處理能力，造成肝損傷；長(zhǎng)期的糖尿病患者會(huì)有微血管的損害，使機(jī)體出現(xiàn)微循環(huán)障礙，造成組織缺血缺氧，也會(huì)造成肝臟功能損傷。

3.7 膿毒性休克

膿毒性休克定義為[1]：在膿毒癥的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)持續(xù)性低血壓,在充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥來(lái)維持平均動(dòng)脈壓(meanarterialpressure,MAP) ≥65mmHg(1mmHg=0.133kPa)以及血乳酸濃度＞2mmol/L。膿毒性休克出現(xiàn)肝損傷的原因可能是由于患者機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的嚴(yán)重不穩(wěn)定而產(chǎn)生的一系列后續(xù)影響。正常情況下肝臟的血流量約占心排出量的25%左右[31-32,35,39-40]。當(dāng)膿毒癥患者出現(xiàn)膿毒性休克，說(shuō)明患者體內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)紊亂已經(jīng)超出機(jī)體自身調(diào)節(jié)的能力，有效循環(huán)血容量絕對(duì)不足。此時(shí)患者體內(nèi)的自身調(diào)節(jié)系統(tǒng)啟動(dòng)使血流重新分布，皮膚、肝臟、腎臟、胃腸道等器官的血流量大量減少。一旦肝臟血流大量減少[41]，就會(huì)使肝臟微血管收縮造成肝臟微循環(huán)障礙，肝臟就處于一個(gè)缺血缺氧的狀態(tài)，此時(shí)產(chǎn)能物質(zhì)在肝臟分解代謝的不完全會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基，而氧自由基進(jìn)一步與膜上脂肪相結(jié)合后使脂質(zhì)過(guò)氧化。大量氧自由基的產(chǎn)生和不可逆脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害線粒體以及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性[33]，造成肝細(xì)胞損傷使肝功能受損。

3.8 腹腔感染

本研究結(jié)果顯示腹腔感染對(duì)膿毒癥肝損傷的發(fā)病率以及患者預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。然而國(guó)內(nèi)的吳英林學(xué)者的一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)感染灶為腹腔感染的的膿毒癥患者出現(xiàn)肝損傷以及膿毒性休克的幾率明顯高于其他原發(fā)感染部位，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，結(jié)論為腹腔感染為膿毒癥肝損傷發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[42]。以上研究結(jié)果可能與不同的研究者所采用的不同的肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)、不同的醫(yī)院特色專(zhuān)業(yè)、不同的年份相關(guān)。對(duì)此可以在之后的研究中再次探討。

4 結(jié)論

膿毒癥肝損傷具有較高的發(fā)病率和死亡率，提示患者預(yù)后不良；年齡≥60 歲、性別為男性、此次住院有手術(shù)治療、主要營(yíng)養(yǎng)方式為非腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、合并膿毒性休克，為膿毒癥肝損傷發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。實(shí)際臨床工作中我們應(yīng)該對(duì)入住ICU且有合并這些危險(xiǎn)因素的患者提高關(guān)注程度，及時(shí)監(jiān)測(cè)或者在必要時(shí)采取有效的預(yù)防措施，這對(duì)于改善膿毒癥患者的預(yù)后有很大的意義。