朱燁豐，梁碧嬋，姜 敏，高迎飛，王 尊

(暨南大學(xué)附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳 518102)

乳腺癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤。與西方發(fā)達(dá)國家相比，中國乳腺癌發(fā)病有年輕化趨勢[1]。目前，年輕乳腺癌的定義存在爭議。由于年齡的界定對年輕乳腺癌診療具有積極影響，歐洲腫瘤學(xué)會(huì)(ESO-ESMO)年輕女性乳腺癌國際共識指南定義年輕乳腺癌年齡為≤40歲[2]。美國40歲以下乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的比例約13.6%[3]，而中國40歲以下乳腺癌患者的比例約18.8%[4]。與老年患者相比，年輕乳腺癌患者具有更高的局部復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌發(fā)生及全身轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，死亡率更高[5]。并且在治療疾病的同時(shí)，年輕患者仍面臨生育、哺乳以及追求良好乳房外觀的需求。深圳乳腺癌新發(fā)病例年均增長15%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于全國3%～4%的增長速度[1]。明確年輕乳腺癌患者的臨床病理、生物學(xué)特征以及腋窩淋巴結(jié)累及的影響因素，對該區(qū)年輕乳腺癌的預(yù)防、診治以及改善預(yù)后具有重要意義。本研究探討深圳市年輕乳腺癌(≤40歲)患者的臨床病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月—2020年5月深圳市寶安區(qū)婦幼保健院收治的臨床資料完整的原發(fā)乳腺癌患者131例，均為女性。其中56例年齡≤40歲的乳腺癌患者作為年輕組，年齡22～40歲，平均(34.0±4.1)歲，包括浸潤性導(dǎo)管癌51例，原位癌1例，特殊類型癌4例(化生性癌2例，髓樣癌1例，黏液癌1例)；75例年齡＞40歲的乳腺癌患者作為中老年組，年齡41～72歲，平均(53.4±8.5)歲，包括浸潤性導(dǎo)管癌65例，浸潤性小葉癌2例，原位癌5例，特殊類型癌3例(髓樣癌1例，黏液癌1例，乳頭狀癌1例)。本研究經(jīng)深圳市寶安區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 比較指標(biāo) (1)臨床資料，包括月經(jīng)初潮年齡、乳腺癌家族史(一級或二級親屬患有乳腺癌)、哺乳史、產(chǎn)次、確診方式(穿刺活檢、麥默通微創(chuàng)活檢、切取活檢)；(2)腫瘤的生物學(xué)特征，包括病理類型、腫瘤的大小，分級、有無脈管癌栓及周圍神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67以及分子分型；(3)局部手術(shù)治療方式，包括乳腺癌保乳手術(shù)、乳腺癌根治術(shù)聯(lián)合乳房重建和乳腺癌改良根治術(shù)。

1.2.2 判讀標(biāo)準(zhǔn) 乳腺癌臨床病理分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)和國際抗癌聯(lián)盟制定的乳腺癌TNM分期(第7版)標(biāo)準(zhǔn)。組織學(xué)分級參照諾丁漢分級標(biāo)準(zhǔn)，綜合腺管形成、細(xì)胞核多形性及核分裂像進(jìn)行評分，最終分為Ⅰ級(3～5分)、Ⅱ級(6～7分)和Ⅲ級(8～9分)，分化級別越高，惡性程度越高。分子分型標(biāo)準(zhǔn)參考2011年圣加倫會(huì)議的專家共識；ER和PR陽性的定義為免疫組化染色結(jié)果中有≥1%的細(xì)胞核染色陽性。HER-2檢測及判讀參照《乳腺癌HER-2檢測指南(2019版)》，HER-2(++)患者均行熒光原位雜交檢測進(jìn)一步明確HER-2狀態(tài)。Ki-67以癌細(xì)胞核著色陽性細(xì)胞≥20%為高表達(dá)，＜20%為低表達(dá)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

年輕乳腺癌患者所占的比例約42.7%(56/131)?；颊叩呐R床資料特點(diǎn)見表1。年輕組患者月經(jīng)初潮時(shí)間更早(P=0.001)，未生育比例更高(P=0.005)。

表1 乳腺癌患者臨床資料

2.2 腫瘤生物學(xué)特征及手術(shù)治療方式比較

2組患者腫瘤的生物學(xué)特征分析，年輕患者組ER表達(dá)陰性、分子分型為三陰型乳腺癌的患者所占比例均更高(P＜0.05)。在局部手術(shù)治療方面，與中老年患者相比，年輕乳腺癌患者更多地選擇保乳手術(shù)或乳腺癌根治術(shù)聯(lián)合乳房重建(P=0.001)。見表2。

2.3 年輕乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與ER、PR、HER-2、Ki-67表達(dá)的關(guān)系

56例年輕組患者中26例發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。分析腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與ER、PR、HER-2及Ki-67表達(dá)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)年輕組HER-2過表達(dá)患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移(P＜0.05)，見表3。

3 討論

本研究年輕乳腺癌患者所占比例約42.7%，明顯高于Li等[4]報(bào)道的中國40歲以下乳腺癌患者的比例(約18.8%)。Co等[6]報(bào)道深圳年輕乳腺癌所占的比例為30.2%，在其研究中，定義年輕乳腺癌年齡為≤35歲，這可能是導(dǎo)致與本研究結(jié)果存在差異的原因。深圳年輕乳腺癌比例高，可能與精神和工作壓力、新潮的行為習(xí)慣和心理經(jīng)歷(包括性和婚育)、膳食結(jié)構(gòu)改變以及工業(yè)化帶來的環(huán)境雌激素污染和攝入有關(guān)[7]。此外，深圳是年輕城市，年齡結(jié)構(gòu)以年輕人居多，也是導(dǎo)致年輕乳腺癌比例高的因素之一。以上提示我們應(yīng)注意加強(qiáng)年輕女性有關(guān)乳腺癌科普知識宣教與篩查，以達(dá)到早期診療的目的。

本研究回顧性分析了年輕乳腺癌的臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)與中老年人群(＞40歲)相比，年輕乳腺癌人群(≤40)常表現(xiàn)為月經(jīng)初潮年齡早，并且更多的患者發(fā)病時(shí)未生育。在腫瘤生物學(xué)行為方面，年輕乳腺癌組非管腔型乳腺癌更多見，并且三陰型乳腺癌所占比例更高。HER-2和Ki-67是預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要乳腺癌生物學(xué)標(biāo)記物[8]，本研究中，年輕乳腺癌HER-2過表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在明顯相關(guān)，更容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這與既往研究報(bào)道[9]一致。此外，年輕乳腺癌患者在手術(shù)治療方面對外觀的要求更高，更多的患者選擇保留乳房的乳腺癌根治術(shù)與乳房重建手術(shù)。

表2 2組腫瘤生物學(xué)特征及手術(shù)治療方式比較

表3 年輕乳腺癌腋窩淋巴轉(zhuǎn)移與ER、PR、HER-2、Ki-67表達(dá)的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌患者ER表達(dá)陰性的比例高，更容易出現(xiàn)三陰型乳腺癌。這與既往報(bào)道[3,5]的年輕乳腺癌的生物學(xué)特點(diǎn)是一致的，也符合基于腫瘤異質(zhì)性分子分型的乳腺癌年齡組流行病特點(diǎn)，認(rèn)為乳腺癌激素受體陰性與陽性被認(rèn)為是不同疾病，而ER陰性更容易分布在50歲以前發(fā)病的乳腺癌患者[10]。同一分期的三陰型乳腺癌與激素受體陽性、HER-2過表達(dá)型乳腺癌相比，復(fù)發(fā)率高，5年生存率低[11]。因此，在全身系統(tǒng)治療時(shí)多選擇蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類藥物為基礎(chǔ)的治療方案。此外，應(yīng)用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估年齡與乳腺癌特異性生存相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，以不同分子亞型分層，三陰型乳腺癌在不同年齡組的臨床結(jié)局是類似的，相比之下，Luminal A與Luminal B型乳腺癌在年輕乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[12]。因此，管腔型乳腺癌的年輕患者在治療上也值得關(guān)注。

本研究年輕乳腺癌患者在局部手術(shù)治療中選擇保留乳房的乳腺癌根治術(shù)與乳房重建手術(shù)更常見。這與既往研究報(bào)道[13]是一致的。目前，沒有證據(jù)表明乳腺癌改良根治術(shù)可以改善年輕乳腺癌患者的總生存期[14]。年輕患者要求保留乳房外形比例高，提示治療疾病的同時(shí)，需要關(guān)注乳腺癌手術(shù)治療對患者自我形象和社會(huì)生活的重要影響。

本研究存在一定的局限性。第一，本研究為單中心研究，樣本量較少，可能導(dǎo)致各分子分型患者比例與總體人群相比存在一定偏倚。第二，觀察時(shí)間短，沒有生存數(shù)據(jù)。我們將擴(kuò)大樣本量并延長隨訪時(shí)間，對本研究結(jié)果加以分析及驗(yàn)證。

綜上所述，深圳年輕乳腺癌比例高，需重視該人群的篩查工作。年輕乳腺癌在臨床病理特征上與中老年乳腺癌存在異質(zhì)性，同時(shí)存在更高的術(shù)后美容要求，需要引起臨床的高度重視并提供個(gè)性化的綜合治療。