范大鵬 岳永寧 張艷 陳園園 鮑志堅(jiān) 朱敏 蔡龍

2020年全球結(jié)核病報(bào)告指出耐藥結(jié)核病繼續(xù)成為公共衛(wèi)生重大威脅。2019年全球有近50萬例罹患利福平耐藥結(jié)核病，其中78%患有耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)。印度、中國和俄羅斯聯(lián)邦位居前三位[1]。我國最新的耐藥基線調(diào)查數(shù)據(jù)也顯示，我國肺結(jié)核患者中MDR-TB的發(fā)病率為8.32%，每年的MDR-TB患者高達(dá)12萬例之多[2]。為了解近幾年杭州市肺結(jié)核患者對一線抗結(jié)核藥品的耐藥特點(diǎn)及發(fā)生耐藥和耐多藥的影響因素，本研究對2014—2018年就診于浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院結(jié)核病診療中心的杭州市常住人口中肺結(jié)核患者的基本信息及耐藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為杭州市結(jié)核病防控政策提供依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

收集2014—2018年浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院結(jié)核病診療中心就診的杭州市確診的全部常住(全年在本市居住6個(gè)月及以上的戶籍或非戶籍人口)人口中的活動(dòng)性肺結(jié)核患者，共12 851例，排除結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性(7745例，60.27%)和未行培養(yǎng)(181例，1.41%)及一線抗結(jié)核藥品藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)信息不全(1118例，8.70%)的患者，共納入痰培養(yǎng)陽性且一線抗結(jié)核藥品藥敏試驗(yàn)結(jié)果不重復(fù)的患者3807例作為研究對象。結(jié)核病患者完成抗結(jié)核藥品治療療程后，在研究期間若出現(xiàn)復(fù)發(fā)則再次作為獨(dú)立研究對象納入本研究。

通過國家結(jié)核病信息管理系統(tǒng)和結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)(laboratory information system，LIS)收集所有研究對象的性別、年齡、戶籍、職業(yè)、患者分類(初治和復(fù)治)、肺部有無空洞、患者來源及現(xiàn)居住地(將杭州市分為主城區(qū)、蕭山區(qū)、余杭區(qū)、富陽區(qū)、臨安區(qū)、下沙區(qū)和兩縣一市；主城區(qū)包括上城區(qū)、下城區(qū)、西湖區(qū)、拱墅區(qū)、江干區(qū)和濱江區(qū)，蕭山區(qū)包括蕭山區(qū)和大江東產(chǎn)業(yè)聚集區(qū)，兩縣一市為桐廬縣、淳安縣和建德市)及結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果等信息。其中男性占68.06%，女性占31.94%；年齡11～99歲，中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為48(28，65)歲；以農(nóng)民和民工為主(40.35%)；杭州戶籍占81.06%。具體見表1。

二、研究方法

1.確診依據(jù)：(1)結(jié)核分枝桿菌分離培養(yǎng)：所有患者痰標(biāo)本均進(jìn)行固體羅氏培養(yǎng)或BACTEC MGIT 960系統(tǒng)快速培養(yǎng)，操作根據(jù)《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[3]進(jìn)行。(2)結(jié)核分枝桿菌分離鑒定：所有培養(yǎng)陽性菌株進(jìn)行分枝桿菌菌種鑒定(采用生化鑒定法)[3]。生化鑒定法運(yùn)用對硝基苯甲酸(PNB)生長試驗(yàn)。

表1 杭州市2014—2018年3807例肺結(jié)核患者的一般資料

2.結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(yàn)：所有鑒定為結(jié)核分枝桿菌的菌株均采用體外比例法藥敏試驗(yàn)進(jìn)行檢測，根據(jù)《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[3]進(jìn)行操作及藥敏試驗(yàn)結(jié)果的判讀。通過LIS收集所有患者的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果。

3.質(zhì)量控制(簡稱“質(zhì)控”)：本研究資料采用雙人整理、編碼與錄入，嚴(yán)格對每一個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)控。收到的每批藥敏培養(yǎng)基預(yù)先使用國家結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室提供的質(zhì)控菌株M.tuberculosisATCC27294進(jìn)行質(zhì)控，每批藥敏試驗(yàn)測定時(shí)均加入1株H37Rv作為敏感對照，培養(yǎng)箱內(nèi)實(shí)際溫度應(yīng)保持在(36±1) ℃。當(dāng)高稀釋度菌液(10-4mg/ml)在對照羅氏培養(yǎng)基生長的菌落數(shù)少于20個(gè)時(shí)，應(yīng)從對照羅氏培養(yǎng)管傳代后重新試驗(yàn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、對一線抗結(jié)核藥品的藥敏試驗(yàn)結(jié)果

3807株菌株中，907株對4種一線抗結(jié)核藥品耐藥，耐藥順位依次為異煙肼(18.57%)、鏈霉素(18.41%)、利福平(12.03%)、乙胺丁醇(6.41%)；所有患者、初治及復(fù)治患者的耐多藥率和多耐藥率分別為11.11%和4.44%、7.57%和4.02%、35.85%和7.34%，具體見表2。

二、2014—2018年不同年份肺結(jié)核患者耐藥情況比較

三、耐藥率和耐多藥率的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、職業(yè)、患者分類、患者來源、居住地區(qū)的耐藥率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；性別、年齡、戶籍、職業(yè)、肺部空洞、患者分類、患者來源的耐多藥率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表2 藥敏試驗(yàn)結(jié)果在不同類別肺結(jié)核患者中的統(tǒng)計(jì)分析

表3 2014—2018年各年份不同類別肺結(jié)核患者的耐藥情況

表4 不同影響因素對本組患者耐藥率和耐多藥率的單因素分析

表5 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表6 肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的多因素logistic回歸分析

表7 肺結(jié)核患者發(fā)生耐多藥的多因素logistic回歸分析

四、耐藥率和耐多藥率的多因素logistic回歸分析

變量賦值情況見表5。多因素條件logistic回歸分析顯示，相對于男性和初治患者，女性和復(fù)治肺結(jié)核患者是發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)因素；相對于下沙區(qū)，居住在其他6個(gè)區(qū)的結(jié)核病患者發(fā)生耐藥的可能性較大，蕭山區(qū)和富陽區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)更高(表6)。相對于男性、<40歲、初治患者，女性、≥40歲、復(fù)治的肺結(jié)核患者是發(fā)生耐多藥的危險(xiǎn)因素(表7)。

討 論

結(jié)核病仍是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病。普通結(jié)核病的療程至少6個(gè)月，耐藥結(jié)核病的療程則相應(yīng)延長，加之耐藥結(jié)核病更易于復(fù)發(fā)[4]，再次治療的時(shí)間和后續(xù)的治療費(fèi)用都會大幅增加，明顯降低患者的治療依從性[5]；而且，由于使用的二線抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)較大，尤其是消化道刺激明顯，部分患者自行停藥，增加了耐藥結(jié)核病和MDR-TB在社會上的傳播，導(dǎo)致結(jié)核病治愈率降低，病死率升高，極大地消耗了社會公共衛(wèi)生資源。本研究分析了來自于浙江省結(jié)核病診療中心的常住杭州市各區(qū)的3807例肺結(jié)核患者，盡管不能完全代表杭州市全部肺結(jié)核患者的耐藥及耐多藥水平，但在一定程度上可以反映出杭州市一線抗結(jié)核藥品的耐藥情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素，可以為更好地制定符合杭州市耐藥結(jié)核病的防治策略提供數(shù)據(jù)。

本研究顯示，杭州市肺結(jié)核患者對一線抗結(jié)核藥品的耐藥率為23.82%，低于Lisdawati等[6]關(guān)于印度尼西亞結(jié)核病耐藥研究的61.8%，也低于全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查[7]的36.8%和浙江省第3次結(jié)核病耐藥監(jiān)測的28.3%[8]，但高于賈慶軍等[9]報(bào)道的杭州市十家醫(yī)院總耐藥率的20.07%；相反，本研究的耐多藥率為11.11%，高于Lisdawati等[6]的5.4%，以及全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查[7]的6.8%和浙江省第3次結(jié)核病耐藥監(jiān)測的5.8%[10]，也高于賈慶軍等[9]報(bào)道的5.19%。另外，4種一線抗結(jié)核藥品的耐藥順位依次為異煙肼、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇，且異煙肼的耐藥主要存在于復(fù)治患者中，與2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查[7]結(jié)果一致。醫(yī)原性耐藥因素可能與聯(lián)合用藥不合理、藥品劑量不足有關(guān)；患者耐藥因素主要是復(fù)治、依從性差、對疾病認(rèn)知程度不足、不按醫(yī)囑服藥，以及伴發(fā)基礎(chǔ)疾病對抗結(jié)核藥品的耐受性差、用藥較復(fù)雜導(dǎo)致治療中斷、自行停藥等[11]。

本研究還顯示，本市2014—2018年的總耐藥率和總耐多藥率均呈下降趨勢，與上海市2013—2017年兩者發(fā)生率逐年下降的情況相近[10]，但與湖南省2013—2016年耐多藥率逐年上升不同[12]，說明杭州市結(jié)核病的耐藥狀況較樂觀，結(jié)核病防治工作取得了一定的成績。但是，本研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)約有60%左右的耐多藥患者為初治患者，可能與納入的初治患者高達(dá)約87%有關(guān)，但也應(yīng)注意本市MDR-TB由原發(fā)性傳播感染的比例在逐漸升高[13-14]；另外，本研究2018年初治耐多藥水平的下降引起了2018年總體耐多藥水平的下降，說明應(yīng)關(guān)注控制原發(fā)性傳播感染對控制耐多藥的重要性。本院作為浙江省結(jié)核病診療中心省級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院，且在2018年前作為杭州市惟一定點(diǎn)耐多藥單位，導(dǎo)致就診患者多以難治性結(jié)核病和有基礎(chǔ)疾病的且對結(jié)核病藥品耐受性較差的復(fù)治患者為主，使得本研究中復(fù)治患者的占比要高于其他研究，也拉高了本研究在2018年前的耐多藥比例；加之復(fù)治患者的耐藥率和耐多藥率均較初治患者高，在一定程度上也提高了耐藥及耐多藥的發(fā)生率。

有研究顯示，男性結(jié)核病患者比女性患者更容易產(chǎn)生耐藥[15]，男性是MDR-TB的主要組成部分[16]，F(xiàn)austini等[17]研究也顯示歐洲國家中MDR-TB以男性為主，可能與男性患者的依從性較女性患者要差，堅(jiān)持規(guī)范抗結(jié)核治療的可能性較小[16-17]有關(guān)。但是本研究顯示，女性患者的耐藥率和耐多藥率均高于男性，可能與隨著社會壓力的提高，女性在社會結(jié)構(gòu)中的重新定位，來自于家庭和社會的壓力更多，使得女性對家庭、工作的付出更多[18]有關(guān)；而且，隨著社會的進(jìn)步，男性患者對疾病的認(rèn)知得到了提升，依從性也隨之提高，可能是耐多藥患者性別比例發(fā)生轉(zhuǎn)變的原因。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥40歲的患者的耐多藥率高于其他年齡段，考慮40～歲組可能是家庭中的主要?jiǎng)趧?dòng)力，經(jīng)濟(jì)和生活壓力較大，容易出現(xiàn)治療期間在臨床癥狀好轉(zhuǎn)后自行中斷的情況[7]；而60～歲組的患者則可能與體質(zhì)變差、藥品不良反應(yīng)增多、缺少家庭人員督促服藥的機(jī)會，更易發(fā)生MDR-TB。杭州戶籍的耐多藥率明顯高于其他省市，可能與杭州市疾病預(yù)防控制中心僅針對杭州市戶籍結(jié)核病患者推出的治療期間全部強(qiáng)制免費(fèi)進(jìn)行痰液培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)有關(guān)，也可能是納入的杭州戶籍耐藥患者高達(dá)約77%的原因。

本研究未發(fā)現(xiàn)肺部有無空洞與耐藥和耐多藥的相關(guān)性，與張弘等[19]的研究結(jié)果一致。但顯示復(fù)治患者的耐藥率和耐多藥率均高于初治患者，且前者的耐藥率為后者的4.28倍，耐多藥是后者的7.64倍，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[17，19-20]。由此可見，復(fù)治仍是耐藥結(jié)核病和MDR-TB耐藥發(fā)生和社會傳播的主要原因。如果初治結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療期間醫(yī)生制定的化療方案不合理或因藥品不良反應(yīng)大而依從性降低或用藥不規(guī)范，均無法完成療程，導(dǎo)致抗結(jié)核治療失敗或者結(jié)核病復(fù)發(fā)進(jìn)展為復(fù)治患者，增加了耐藥甚至耐多藥的發(fā)生，應(yīng)關(guān)注這些可控因素對患者治療轉(zhuǎn)歸的重要性。

目前，結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)主要是因癥就診、轉(zhuǎn)診和追蹤，均為被動(dòng)發(fā)現(xiàn)方式?？赡芘c非定點(diǎn)結(jié)核病醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)生對結(jié)核病認(rèn)識不夠、宣傳教育結(jié)核病知識的力度不足、社會對結(jié)核病患者的歧視有關(guān)，使得結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)率降低、診治時(shí)間長短差距較大。杭州市不同居住地的耐藥率和耐多藥率也存在一定的差異，蕭山區(qū)、富陽區(qū)和臨安區(qū)是杭州市結(jié)核病耐藥和耐多藥情況較為嚴(yán)重的地區(qū)，這可能與這些地區(qū)多為較貧困地區(qū)，經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展相對于杭州市主城區(qū)較差、流動(dòng)人口較多、生活條件和環(huán)境較差，極易造成耐藥及耐多藥的產(chǎn)生和傳播有關(guān)。下沙區(qū)的耐藥率和耐多藥率均在較低水平，可能與下沙區(qū)是杭州市主要的大學(xué)城，常住人口以學(xué)生為主有關(guān)，該大學(xué)生群體整體素質(zhì)較高[7]，受到社會、學(xué)校和家庭的關(guān)心和督導(dǎo)較高，其耐藥性情況較樂觀。

綜上所述，杭州市2014—2018年的總耐藥率和總耐多藥率均呈下降趨勢，表明本市耐藥結(jié)核病的防治工作取得了一定的成效。但仍需要加強(qiáng)耐藥結(jié)核病和MDR-TB的防治工作，特別是對居住在蕭山地區(qū)、富陽區(qū)和臨安地區(qū)、年齡≥40歲、復(fù)治、女性結(jié)核病患者應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)篩查、治療和管理，從而達(dá)到降低杭州市耐藥結(jié)核病及耐多藥結(jié)核病的產(chǎn)生與傳播。本研究未能對二線抗結(jié)核藥品進(jìn)行耐藥性分析，是本文的不足。希望在下一步的研究中納入更多地方數(shù)據(jù)和二線抗結(jié)核藥品進(jìn)行分析，以提供更廣泛、更準(zhǔn)確的杭州市耐藥數(shù)據(jù)。