段鴻飛 初乃惠

目前，結(jié)核病仍是人類健康的重大威脅，有效地遏制疫情迫切需要能縮短療程和有效解決耐藥結(jié)核病問題的新藥和新方案。由于結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)存在著多種不同的生長(zhǎng)狀態(tài)，抗結(jié)核藥品治療既需要具備快速殺死快生長(zhǎng)細(xì)菌的殺菌能力，也需要消滅緩慢繁殖細(xì)菌的滅菌能力。目前的抗結(jié)核藥品療效評(píng)價(jià)方法還缺乏能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)殺菌效果和滅菌效果的方法，迫切需要優(yōu)化抗結(jié)核藥品療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[1-4]。

一、 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)概述

自20世紀(jì)英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)發(fā)起的東非結(jié)核病短程化療研究后，包括隨訪期的“治愈且無復(fù)發(fā)”成為公認(rèn)的抗結(jié)核藥品療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)，這意味著除標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥品療程外，新藥研究還要經(jīng)歷≥1年的隨訪期評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)率，進(jìn)一步增加了新藥研究的成本。因此，研究者探索能在早期反映抗結(jié)核藥品療效的替代指標(biāo)，以期能盡早反映療效。一個(gè)好的替代指標(biāo)應(yīng)該與公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)有很好的相關(guān)性，而且具有可重復(fù)性和可行性。如果一個(gè)替代指標(biāo)敏感度低，則可能得出治療無效的結(jié)論，導(dǎo)致一個(gè)原本有效的藥品或方案被棄用，而替代指標(biāo)特異度低則會(huì)高估治療效果，使一個(gè)原本無效的藥品進(jìn)入后期的臨床試驗(yàn)，造成資源浪費(fèi)。

二、目前的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

目前在抗結(jié)核藥品的臨床研究中，以早期殺菌活性 (early bactericidal activity，EBA)作為Ⅱa期療效標(biāo)準(zhǔn)，以治療后痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)作為Ⅱb期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而以治愈后無復(fù)發(fā)作為Ⅲ期療效標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)的制定對(duì)抗結(jié)核藥品的研發(fā)起到巨大推動(dòng)作用，但是，也存在不足之處。

(一)Ⅱa期的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

EBA是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的抗結(jié)核藥品Ⅱa期臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。最早由Jindani等[5]在20世紀(jì)70年代提出，他們研究了26組不同的藥品組合，每種藥品組合納入4例患者。搜集患者治療前和治療過程中12 h過夜痰，用每天每毫升log菌落形成單位(CFU) log值的下降來代表EBA，其單位為 log 10 CFU·ml-1·d-1,反映抗結(jié)核藥品對(duì)細(xì)菌的殺菌作用，一般觀察0～14 d細(xì)菌量的下降程度。EBA0～2表示使用藥品前2 d的細(xì)菌量下降程度，異煙肼的EBA0～2最大，EBA0～2為1意味著在用藥2 d痰細(xì)菌量下降90%。

但是，EBA也存在缺陷。如吡嗪酰胺EBA很弱，如果使用EBA為療效替代指標(biāo)評(píng)價(jià)吡嗪酰胺的抗結(jié)核活性，可能吡嗪酰胺會(huì)被棄用，而且，EBA只能反映早期殺菌活性，而不能反映滅菌活性。在TMC207(即Bedaquiline，貝達(dá)喹啉) Ⅱa期臨床試驗(yàn)，使用TMC207的患者細(xì)菌量開始下降的時(shí)間晚于使用異煙肼和利福平，7 d內(nèi)細(xì)菌量下降的程度也小于使用異煙肼和利福平的患者，導(dǎo)致TMC207在Ⅱa期臨床試驗(yàn)結(jié)果欠佳,幾乎被放棄[6]。由于痰標(biāo)本采集方法和痰標(biāo)本中唾液的比例不同，同一藥品在不同患者中EBA也可能有差別，解釋EBA結(jié)果時(shí)也需要注意這種方法上的缺陷。

(二)Ⅱb期的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

分枝桿菌培養(yǎng)長(zhǎng)期被用于抗結(jié)核藥品的Ⅱb療效評(píng)價(jià)。美國(guó)FDA也認(rèn)可痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)作為抗結(jié)核藥品療效評(píng)價(jià)的可靠性，盡管這個(gè)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)并不完美。美國(guó)FDA指出“痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)在較大程度上可以預(yù)測(cè)治愈”,據(jù)此，在完成Ⅱb期臨床試驗(yàn)后，貝達(dá)喹啉2012年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，德拉馬尼在2013年被歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市。

1.第2個(gè)月的痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)預(yù)測(cè)治療敏感肺結(jié)核的預(yù)后。20世紀(jì)90年代，Mitchison[7]最早提出在抗結(jié)核藥品臨床試驗(yàn)中以第2個(gè)月痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)作為療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)；以后在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)期，治療第2個(gè)月痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)成為評(píng)價(jià)抗結(jié)核藥品療效的重要標(biāo)準(zhǔn)。但是，患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)也受患者肺結(jié)核的病變范圍、是否并發(fā)HIV感染等因素影響，存在痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)慢但最終又臨床治愈的患者。另一方面，第2個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)并不能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。以REMoxTB(rapid evaluation of moxifloxacin in the treatment of sputum smear positive tuberculosis)為代表的縮短治療敏感肺結(jié)核療程的臨床研究顯示，第2個(gè)月末痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)并不能很好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。盡管含莫西沙星的短療程治療方案在治療第2個(gè)月后有更高的痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，但由于復(fù)發(fā)率較高，非劣性分析并不支持其替代標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月治療方案[8]。一項(xiàng)匯集28項(xiàng)初治肺結(jié)核治療的Meta分析顯示：以第2個(gè)月分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的敏感度和特異度分別為40%(95%CI：25%～56%)和85%(95%CI：77%～91%)[9]，作者指出，該研究所納入的研究結(jié)果高度相似，提示以第2個(gè)月分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性欠佳，還需要有更好的替代指標(biāo)來預(yù)測(cè)抗結(jié)核藥品治療的預(yù)后。

2.第6個(gè)月的痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)預(yù)測(cè)治療耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的預(yù)后。由于MDR-TB缺乏有效的抗結(jié)核藥品，痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)速度更慢，顯然以第2個(gè)月的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)其敏感度偏低。研究者對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)作為預(yù)測(cè)療效的準(zhǔn)確性進(jìn)行了研究。Kurbatova等[10]對(duì)1712例MDR-TB的療效研究顯示，以第2個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)預(yù)測(cè)MDR-TB治愈率的敏感度僅27.3%(95%CI：16.6%～41.4%)，特異度為89.8%(95%CI：82.3%～94.4%)，但以第6個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)預(yù)測(cè)MDR-TB治愈率的敏感度可達(dá)91.8%(95%CI：85.9%～95.4%)，特異度為57.8%(95%CI：42.5%～71.6%)。因此，對(duì)MDR-TB患者，選擇相對(duì)較晚期的分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確性更高。但是，應(yīng)該注意到以6個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不利于在較早期預(yù)測(cè)預(yù)后。目前已完成的貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、利奈唑胺的Ⅱb臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)為治療后2～6個(gè)月不等[11-13]。

以固體培養(yǎng)基培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)還是液體培養(yǎng)基培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)作為研究終點(diǎn)，是預(yù)測(cè)療效的另一個(gè)重要問題。液體培養(yǎng)基自動(dòng)化程度高，能檢測(cè)出少量的細(xì)菌。在德拉馬尼的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，治療8周后痰固體培養(yǎng)基培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為53.8%(德拉馬尼 200 mg/d)和65.2%(德拉馬尼 400 mg/d)，明顯高于自動(dòng)化液體培養(yǎng)基培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率(德拉馬尼 200 mg/d組為45.4%，德拉馬尼 400 mg/d組為 41.9%)[12]。在目前已發(fā)表的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，利奈唑胺的研究以固體培養(yǎng)基培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)作為主要研究終點(diǎn)，德拉馬尼和貝達(dá)喹啉均以液體培養(yǎng)基培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)作為主要研究終點(diǎn)[11-13]。

(三)Ⅲ期臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

世界上第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究鏈霉素治療結(jié)核病的效果，研究終點(diǎn)為特定時(shí)間點(diǎn)患者的死亡率，在對(duì)氨基水楊酸(PAS)問世后研究終點(diǎn)調(diào)整為患者癥狀減輕；隨著利福平應(yīng)用于臨床，患者的治愈率大大提高，從東非臨床試驗(yàn)結(jié)束后，臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)殡S訪期無復(fù)發(fā)的治愈率，即排除治療失敗和隨訪期復(fù)發(fā)后的患者治愈率。新發(fā)表的Nix-TB(new investigational drugs for XDR-TB)研究，則以治療結(jié)束6個(gè)月后不利結(jié)局為主要終點(diǎn)，即治療失敗和復(fù)發(fā)等情況，可以認(rèn)為是另一種方式研究無復(fù)發(fā)的治愈率[14]。

療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不利結(jié)局包括治療失敗和復(fù)發(fā)。對(duì)于治療失敗WHO有明確的定義，即在療程結(jié)束時(shí)患者痰菌仍未陰轉(zhuǎn)，往往與治療方案不合理、患者依從性不佳及患者的個(gè)體差異相關(guān)；復(fù)發(fā)患者應(yīng)區(qū)分內(nèi)源性復(fù)發(fā)和外源性再感染，臨床試驗(yàn)如果不加區(qū)分內(nèi)源性復(fù)發(fā)和外源性再感染會(huì)低估抗結(jié)核藥品治療的效果。一般認(rèn)為，內(nèi)源性復(fù)發(fā)是由于未能徹底清除持留菌；持留菌可能位于壞死區(qū)，其代謝不活躍或?qū)菇Y(jié)核藥品不敏感。在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，結(jié)核病再感染相對(duì)常見。南非一項(xiàng)研究回顧性分析了1996—2008年間開普敦市復(fù)發(fā)的結(jié)核病患者，對(duì)130例獲得匹配DNA的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中64例(49%)屬于內(nèi)源性復(fù)發(fā)，66例(51%)屬于再感染，而且在第一年中有20.5%(9/44))再次感染[15]。中國(guó)高謙團(tuán)隊(duì)報(bào)道，在復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者中，再感染者占59.3%～80%[16-17]。因此，尤其是在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，抗結(jié)核藥品Ⅲ期臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)應(yīng)排除療程結(jié)束隨訪過程中外源性再感染的患者。在STREAM(standard treatment regimen of anti-tuberculosis drugs for patients with MDR-TB)的研究中，以隨機(jī)化分組132周后的無復(fù)發(fā)治愈率作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而且主要分析[即修改后的意向性分析(modified intention-to-treat)]排除了療程結(jié)束后隨訪過程中再感染的患者[18]。

三、抗結(jié)核藥品的療效替代終點(diǎn)

研究者也一直致力于優(yōu)化抗結(jié)核藥品的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，尤其是近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)新技術(shù)用于預(yù)測(cè)抗結(jié)核藥品療效進(jìn)行了大量有價(jià)值的探索。

1.培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)速度： 痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)速度可以反映殺菌能力，也曾作為抗結(jié)核藥品臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在REMoxTB 的研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，含莫西沙星方案組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)速度更快，但是各組患者在治療2個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果僅從2個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分析，含莫西沙星組的結(jié)果無疑是令人失望的，似乎使用莫西沙星并不像動(dòng)物試驗(yàn)和早期殺菌活性研究顯示的那么有效，然而，莫西沙星可早期更快地殺滅細(xì)菌，有可能成為縮短療程方案的一個(gè)重要組成藥品。但是，部分需要更長(zhǎng)時(shí)間才能痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的患者可能并不能從使用莫西沙星中獲益[8]。在貝達(dá)喹啉的臨床試驗(yàn)中，由于貝達(dá)喹啉的Ⅱa期臨床試驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)其良好的EBA，所以Ⅱb期的臨床試驗(yàn)分為2個(gè)時(shí)期；在第1期的臨床試驗(yàn)，以痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間作為主要療效觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)含貝達(dá)喹啉的試驗(yàn)組較不含貝達(dá)喹啉的對(duì)照組具有更快的痰菌陰轉(zhuǎn)速度，在此基礎(chǔ)上才開展了第2期的臨床試驗(yàn)[19]。在德拉馬尼獲批上市后的臨床試驗(yàn)，比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組痰分枝桿菌陰轉(zhuǎn)速度的差別，發(fā)現(xiàn)兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苡捎谠撗芯勘尘胺桨钢锌菇Y(jié)核藥品的作用較強(qiáng)，增加德拉馬尼并不能明顯縮短培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的時(shí)間[20]。

2.CT 和正電子發(fā)射體層攝影(positron emission tomography，PET)-CT病灶定量分析：在過去的幾十年里，研究者一直認(rèn)為早期影像學(xué)改變可以預(yù)測(cè)肺結(jié)核治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)肺部空洞和病變廣泛往往與預(yù)后不良相關(guān)。有報(bào)道在抗結(jié)核藥品治療過程中治療有效往往伴隨樹芽征和胸腔積液的消失，以及纖維病灶出現(xiàn)等變化。但是，基于肺癌等疾病的研究顯示，對(duì)于患者影像學(xué)特點(diǎn)的描述，相同研究者不同時(shí)間和不同研究者相同時(shí)間的描述存在差異。Chen等[21]使用軟件對(duì)病灶硬病變(即HU<-100的病灶)容積進(jìn)行定量分析，以硬病變?nèi)莘e變化作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)2個(gè)月的CT改變(敏感度為79%，特異度為75%)和6個(gè)月的CT改變(敏感度為96%，特異度為75%)較2個(gè)月時(shí)培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)(固體培養(yǎng)基敏感度為79%，特異度為50%；液體培養(yǎng)基敏感度為58%，特異度為50%)更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)最終治療效果，但是由于該研究治愈的患者為24例，治療失敗的患者僅4例，還需要更大的樣本來評(píng)價(jià)其效果。

胸部CT掃描可以提供基于不同CT值(HU值)的病變結(jié)構(gòu)性數(shù)據(jù)，PET-CT除了結(jié)構(gòu)性數(shù)據(jù)外，還可以提供哺乳動(dòng)物炎癥細(xì)胞(結(jié)核病主要是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)攝取2-脫氧-2-氟-D-葡萄糖(FDG)的功能性數(shù)據(jù)，作為治療緩解的早期指標(biāo)和治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)指標(biāo)。在對(duì)獼猴的相關(guān)研究中，PET-CT改變與結(jié)核活動(dòng)和治療好轉(zhuǎn)相關(guān)[22-24]。多數(shù)耐藥結(jié)核病患者病程較長(zhǎng)，肺部出現(xiàn)相對(duì)陳舊的病灶，基于CT值的分析病灶在抗結(jié)核藥品治療后變化不大，但經(jīng)過有效的治療后PET檢測(cè)會(huì)較早出現(xiàn)變化。Chen等[21]分析了甲硝唑治療耐多藥肺結(jié)核隨機(jī)臨床試驗(yàn)的PET-CT檢測(cè)數(shù)據(jù)，包括治療前和治療第2個(gè)月PET-CT檢測(cè)數(shù)據(jù)，治療前、治療第2和6個(gè)月的高分辨率CT檢測(cè)數(shù)據(jù)，將病灶變化定量分析后與治療30個(gè)月(即治療結(jié)束后6個(gè)月)時(shí)的最終療效對(duì)比。發(fā)現(xiàn)2個(gè)月的PET改變(敏感度為58%，特異度為75%)和6個(gè)月時(shí)CT改變(敏感度為96%，特異度為75%)較2個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)(固體培養(yǎng)基敏感度為79%，特異度為50%；液體培養(yǎng)基敏感度為79%，特異度為50%)更能預(yù)測(cè)最終療效，但是差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者也指出，考慮到在治療2個(gè)月PET-CT和固體培養(yǎng)基痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)敏感度的差異，以他們研究的樣本量，檢驗(yàn)效能只有32%，而如果治愈的患者例數(shù)增加到60例，則相同結(jié)果的檢驗(yàn)效能可以達(dá)到90%。PET-CT作為臨床試驗(yàn)中的療效替代終點(diǎn)還需要大樣本隊(duì)列研究予以驗(yàn)證。

3.GeneXpert MTB/RIF(簡(jiǎn)稱“GeneXpert”)的循環(huán)閾值：培養(yǎng)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)需要時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6周，GeneXpert作為一種可以快速進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的方法也進(jìn)入研究者視線。該檢測(cè)基于聚合酶鏈反應(yīng)，同時(shí)診斷標(biāo)本是否存在結(jié)核分枝桿菌DNA和利福平耐藥基因，可以在2 h內(nèi)直接獲得檢測(cè)結(jié)果，并記錄獲得陽性所需的循環(huán)閾值。早在GeneXpert用于結(jié)核病診斷時(shí)，有研究者就報(bào)道GeneXpert的循環(huán)閾值與細(xì)菌量相關(guān)。Friedrich等[25]研究顯示， GeneXpert檢測(cè)結(jié)果與痰涂片和培養(yǎng)結(jié)果相關(guān)，在治療期間痰GeneXpert檢測(cè)陰轉(zhuǎn)較痰涂片和培養(yǎng)結(jié)果下降更緩慢。以涂片結(jié)合培養(yǎng)的檢測(cè)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)， GeneXpert檢測(cè)預(yù)測(cè)療效的敏感度高達(dá) 97.0%(95%CI：95.8%～97.9%)，但特異度只有48.6%(95%CI：45.0%～52.2%)，主要由于無法區(qū)分活菌和死菌[26]。

在南非開普敦，有108例敏感肺結(jié)核患者參加的研究中，在6個(gè)月治療期間采集痰標(biāo)本后，使用液體培養(yǎng)基培養(yǎng)，并采用GeneXpert檢測(cè)，記錄GeneXpert檢測(cè)循環(huán)閾值[27]。與Friedrich等[26]研究類似，GeneXpert檢測(cè)多次陰性(GeneXpert 循環(huán)閾值≥30)與相同時(shí)間點(diǎn)的分枝桿菌生長(zhǎng)指示管(Mycobacteria Growth Indicator Tube，MGIT)培養(yǎng)陰性相關(guān)。以培養(yǎng)為金標(biāo)準(zhǔn)，第24周GeneXpert檢測(cè)循環(huán)閾值為30時(shí)預(yù)測(cè)治愈的敏感度和特異度分別為89%和88%，優(yōu)于第8周MGIT培養(yǎng)陰性(敏感度為61%，特異度為50%)。這些結(jié)果提示，稍后期的GeneXpert檢測(cè)循環(huán)閾值可能比較早期的分枝桿菌培養(yǎng)，能夠更有效地預(yù)測(cè)療效。與培養(yǎng)相比， GeneXpert的主要優(yōu)勢(shì)在于只需2 h即可獲得結(jié)果，而培養(yǎng)則需要6周。因此，GeneXpert檢測(cè)的循環(huán)閾值可能有一定應(yīng)用價(jià)值。

但是，使用GeneXpert不能區(qū)分死菌和活菌，對(duì)療效判定造成一定不利影響。Malherbe等[28]在南非進(jìn)行的研究對(duì)一組敏感肺結(jié)核療程結(jié)束后進(jìn)行了1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在治療6個(gè)月后，8例治療失敗的患者7例GeneXpert檢測(cè)陽性，12例復(fù)發(fā)的患者6例陽性，即便治愈的76例患者仍有16例GeneXpert檢測(cè)陽性，意味著GeneXpert預(yù)測(cè)治療失敗或復(fù)發(fā)存在一定局限性。

目前的抗結(jié)核藥品療效評(píng)價(jià)方法有待優(yōu)化，尤其是目前的Ⅱ期臨床試驗(yàn)不能很好地預(yù)測(cè)治療失敗和復(fù)發(fā)。主要原因可能是EBA和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)等方法只能檢測(cè)易于咳出體外病變處的細(xì)菌，而不能檢測(cè)肉芽腫、結(jié)節(jié)和空洞壁的細(xì)菌，而清除這樣的細(xì)菌有賴于治療方案有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。未來的臨床試驗(yàn)可能通過病灶定量分析和細(xì)胞因子的變化，結(jié)合傳統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，提供新的抗結(jié)核藥品療效評(píng)價(jià)方法。