盧兵 潘亮 李鳴海 沈鈞 王建 陳爭一

摘要：以3-三氟甲基肉桂酸為原料，在微通道反應(yīng)器下實(shí)現(xiàn)了在高溫高壓下安全綠色地制備了高純度的西那卡塞中間體。并且分別從反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、反應(yīng)停留時(shí)間等方面進(jìn)行了研究。

關(guān)鍵詞：微通道;安全;3-三氟甲基肉桂酸;綠色

鹽酸西那卡塞被稱為擬鈣劑，是目前用于治療慢性腎?。–KD）患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，也用于治療甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥的最有效藥物之一[1-4]。而間三氟甲基苯丙酸是合成鹽酸西那卡塞重要中間體之一。

目前大部分3-[3-（三氟甲基）苯基]丙酸是由3-三氟甲基肉桂酸使用間歇式反應(yīng)釜?dú)浠苽?。這就使得在大規(guī)模的生產(chǎn)過程中存在安全隱患和環(huán)境污染。微通道反應(yīng)器具有高傳質(zhì)和傳熱性[5]，且耐高溫高壓。因此本文利用微通道反應(yīng)器對3-三氟甲基肉桂酸進(jìn)行氫化[6-8]（圖1）。通過優(yōu)化溶劑體系、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力、底物摩爾比，以提高氫化收率和純度。

1 材料和方法

1.1 材料

微通道反應(yīng)器，購自康寧公司;3-三氟甲基肉桂酸，公司自制;鈀炭，購自陜西瑞科新材料股份有限公司;其余試劑為化學(xué)純，均購自國藥試劑有限公司。

1.2 方法

1.2.1 有機(jī)溶劑對反應(yīng)效果的影響

根據(jù)3-三氟甲基肉桂酸在氫化和鹵代時(shí)可能產(chǎn)生副產(chǎn)物的影響及氫化產(chǎn)物和鹵代產(chǎn)物在各有機(jī)溶劑中的溶解度，我們選擇了甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚，苯甲醚，異丙苯作為溶劑，對3-三氟甲基肉桂酸的反應(yīng)效果進(jìn)行了探究。

1.2.2 溫度對反應(yīng)效果的影響

根據(jù)3-三氟甲基肉桂酸的氫化程度，我們在反應(yīng)溫度為130℃、140℃、150℃、160℃的條件下對氫化效果進(jìn)行了探究。

1.2.3 底物濃度對反應(yīng)效果的影響

氫化底物濃度比定義為底物3-三氟甲基肉桂酸與氫氣的摩爾比。保持其中一個(gè)底物的濃度不變，本實(shí)驗(yàn)中保持3-三氟甲基肉桂酸濃度不變，通過改變氫氣用量來實(shí)現(xiàn)改變摩爾比。分別考察了底物濃度比為1.1、1.5、1.8、2時(shí)氫化效果。

1.2.4 反應(yīng)壓力對反應(yīng)效果的影響

考察氫化壓力為0.6、0.8、1.0Mpa時(shí)對反應(yīng)效果的影響。

2 結(jié)果與討論

2.1 有機(jī)溶劑反應(yīng)對氫化反應(yīng)的影響

在氫化過程中，存在過度氫化和其他副反應(yīng)的可能性。因底物性質(zhì)的影響，選擇不同的溶劑有很大的關(guān)系。對于本實(shí)驗(yàn)而言大部分疏水性溶劑反應(yīng)效果比較好。底物為羧酸類化合物，在高溫高壓下于醇類或酯類溶劑會(huì)有副反應(yīng)生成酯類副產(chǎn)物。根據(jù)上述原因選擇甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚，苯甲醚，異丙苯為反應(yīng)溶劑，氫化結(jié)果如表2-1所示。氫化結(jié)果都比較理想，選擇價(jià)格低廉的甲苯作為溶劑。因此，后續(xù)研究中以甲苯為溶劑。

2.2 溫度對反應(yīng)的影響

溫度對于氫化和鹵代反應(yīng)影響較大，在微通道反應(yīng)中溫度對反應(yīng)尤其的重要。氫化中溫度的提高盡可能地使反應(yīng)加速，反應(yīng)效果更好，氫化結(jié)果如表2-2所示，但溫度過高效果無明顯提高，會(huì)導(dǎo)致能耗加劇，因此后面溫度選擇150℃。

2.3 底物摩爾比對反應(yīng)的影響

底物摩爾比不一樣，反應(yīng)停留時(shí)間不同，導(dǎo)致反應(yīng)效果不一致。因此本實(shí)驗(yàn)考察了氫化時(shí)氫氣的用量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2-3。氫氣摩爾比升高，反應(yīng)停留時(shí)間變短，氫化效果變差，因此實(shí)驗(yàn)底物摩爾比選擇1.5。

2.4 反應(yīng)壓力對反應(yīng)的影響

反應(yīng)壓力不一樣反應(yīng)停留時(shí)間不一樣，導(dǎo)致物料反應(yīng)效果不一致。且在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)壓力之下物料能反應(yīng)充分，不需提高反應(yīng)壓力。

3 結(jié)論

實(shí)驗(yàn)室采用康寧G1微通道反應(yīng)器，以3-三氟甲基肉桂酸為底物與氫氣物料比為1：1.5，甲苯作為溶劑，在150℃，0.8Mpa，條件下氫化效果達(dá)到99.7%。在高溫高壓情況下實(shí)現(xiàn)了加氫，且鈀炭可以回收套用，降低了成本。相比間歇式反應(yīng)釜加氫，操作簡單，更加安全。

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作者簡介

盧兵，出生年月1981年7月，性別：男，民族 漢，籍貫：江蘇淮安，學(xué)歷本科，職稱中級工程師，研究方向或從事工作原料藥工藝的開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化研究工作。

*通訊作者簡介

李鳴海（1981-），男，碩士，主要從事原料藥及中間體合成的相關(guān)研究。