盧兵 潘亮 李鳴海 沈鈞 王建 陳爭(zhēng)一

摘要：以3-三氟甲基肉桂酸為原料，在微通道反應(yīng)器下實(shí)現(xiàn)了在高溫高壓下安全綠色地制備了高純度的西那卡塞中間體。并且分別從反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、反應(yīng)停留時(shí)間等方面進(jìn)行了研究。

關(guān)鍵詞：微通道;安全;3-三氟甲基肉桂酸;綠色

鹽酸西那卡塞被稱(chēng)為擬鈣劑，是目前用于治療慢性腎?。–KD）患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，也用于治療甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥的最有效藥物之一[1-4]。而間三氟甲基苯丙酸是合成鹽酸西那卡塞重要中間體之一。

目前大部分3-[3-（三氟甲基）苯基]丙酸是由3-三氟甲基肉桂酸使用間歇式反應(yīng)釜?dú)浠苽洹＿@就使得在大規(guī)模的生產(chǎn)過(guò)程中存在安全隱患和環(huán)境污染。微通道反應(yīng)器具有高傳質(zhì)和傳熱性[5]，且耐高溫高壓。因此本文利用微通道反應(yīng)器對(duì)3-三氟甲基肉桂酸進(jìn)行氫化[6-8]（圖1）。通過(guò)優(yōu)化溶劑體系、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力、底物摩爾比，以提高氫化收率和純度。

1 材料和方法

1.1 材料

微通道反應(yīng)器，購(gòu)自康寧公司;3-三氟甲基肉桂酸，公司自制;鈀炭，購(gòu)自陜西瑞科新材料股份有限公司;其余試劑為化學(xué)純，均購(gòu)自國(guó)藥試劑有限公司。

1.2 方法

1.2.1 有機(jī)溶劑對(duì)反應(yīng)效果的影響

根據(jù)3-三氟甲基肉桂酸在氫化和鹵代時(shí)可能產(chǎn)生副產(chǎn)物的影響及氫化產(chǎn)物和鹵代產(chǎn)物在各有機(jī)溶劑中的溶解度，我們選擇了甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚，苯甲醚，異丙苯作為溶劑，對(duì)3-三氟甲基肉桂酸的反應(yīng)效果進(jìn)行了探究。

1.2.2 溫度對(duì)反應(yīng)效果的影響

根據(jù)3-三氟甲基肉桂酸的氫化程度，我們?cè)诜磻?yīng)溫度為130℃、140℃、150℃、160℃的條件下對(duì)氫化效果進(jìn)行了探究。

1.2.3 底物濃度對(duì)反應(yīng)效果的影響

氫化底物濃度比定義為底物3-三氟甲基肉桂酸與氫氣的摩爾比。保持其中一個(gè)底物的濃度不變，本實(shí)驗(yàn)中保持3-三氟甲基肉桂酸濃度不變，通過(guò)改變氫氣用量來(lái)實(shí)現(xiàn)改變摩爾比。分別考察了底物濃度比為1.1、1.5、1.8、2時(shí)氫化效果。

1.2.4 反應(yīng)壓力對(duì)反應(yīng)效果的影響

考察氫化壓力為0.6、0.8、1.0Mpa時(shí)對(duì)反應(yīng)效果的影響。

2 結(jié)果與討論

2.1 有機(jī)溶劑反應(yīng)對(duì)氫化反應(yīng)的影響

在氫化過(guò)程中，存在過(guò)度氫化和其他副反應(yīng)的可能性。因底物性質(zhì)的影響，選擇不同的溶劑有很大的關(guān)系。對(duì)于本實(shí)驗(yàn)而言大部分疏水性溶劑反應(yīng)效果比較好。底物為羧酸類(lèi)化合物，在高溫高壓下于醇類(lèi)或酯類(lèi)溶劑會(huì)有副反應(yīng)生成酯類(lèi)副產(chǎn)物。根據(jù)上述原因選擇甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚，苯甲醚，異丙苯為反應(yīng)溶劑，氫化結(jié)果如表2-1所示。氫化結(jié)果都比較理想，選擇價(jià)格低廉的甲苯作為溶劑。因此，后續(xù)研究中以甲苯為溶劑。

2.2 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

溫度對(duì)于氫化和鹵代反應(yīng)影響較大，在微通道反應(yīng)中溫度對(duì)反應(yīng)尤其的重要。氫化中溫度的提高盡可能地使反應(yīng)加速，反應(yīng)效果更好，氫化結(jié)果如表2-2所示，但溫度過(guò)高效果無(wú)明顯提高，會(huì)導(dǎo)致能耗加劇，因此后面溫度選擇150℃。

2.3 底物摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響

底物摩爾比不一樣，反應(yīng)停留時(shí)間不同，導(dǎo)致反應(yīng)效果不一致。因此本實(shí)驗(yàn)考察了氫化時(shí)氫氣的用量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2-3。氫氣摩爾比升高，反應(yīng)停留時(shí)間變短，氫化效果變差，因此實(shí)驗(yàn)底物摩爾比選擇1.5。

2.4 反應(yīng)壓力對(duì)反應(yīng)的影響

反應(yīng)壓力不一樣反應(yīng)停留時(shí)間不一樣，導(dǎo)致物料反應(yīng)效果不一致。且在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)壓力之下物料能反應(yīng)充分，不需提高反應(yīng)壓力。

3 結(jié)論

實(shí)驗(yàn)室采用康寧G1微通道反應(yīng)器，以3-三氟甲基肉桂酸為底物與氫氣物料比為1：1.5，甲苯作為溶劑，在150℃，0.8Mpa，條件下氫化效果達(dá)到99.7%。在高溫高壓情況下實(shí)現(xiàn)了加氫，且鈀炭可以回收套用，降低了成本。相比間歇式反應(yīng)釜加氫，操作簡(jiǎn)單，更加安全。

參考文獻(xiàn)

[1] NACANO N. Pharmacological and clinical properties of calcimimetics： Calcium receptor activations that afford an innovative approach to controlling hyperparathyroidism [J]. Pharmacol Ther，2006，109（3）：339-365.

[2]燕宇. 西那卡塞的臨床應(yīng)用以及研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)血液凈化， 2012.

[3]王娟. 西那卡塞治療腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床療效[D]. 安徽醫(yī)科大學(xué)， 2017.

[4] NEMETH EF， HEATON WH， MILLER M， et al. Pharmacodynamics of the type Ⅱcalcimimetic compound cinacalcet HCl [J].J Pharmacol Exp Ther，2004，308（2）：627-635

[5]穆金霞， 殷學(xué)鋒. 微通道反應(yīng)器在合成反應(yīng)中的應(yīng)用[J]. 化學(xué)進(jìn)展， 2008， 20（001）：60-75.

[6] 李林羚， 胡雪峰， 楊玉雷，等. 鹽酸西那卡塞的工藝研究[J]. 中國(guó)新藥雜志， 2013， 022（007）：834-836.

[7]胡錦平， 胡國(guó)宜， 鄭建龍，等. 鹽酸西那卡塞及其中間體的合成方法：， CN104829460B[P]. 2017.

[8]陸俊， 王棟， 周海權(quán)， et al. 鹽酸西那卡塞的合成工藝改進(jìn)[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2020年51卷9期， 1133-1135頁(yè)， ISTIC PKU CSCD CA BP， 2020.

作者簡(jiǎn)介

盧兵，出生年月1981年7月，性別：男，民族 漢，籍貫：江蘇淮安，學(xué)歷本科，職稱(chēng)中級(jí)工程師，研究方向或從事工作原料藥工藝的開(kāi)發(fā)與產(chǎn)業(yè)化研究工作。

*通訊作者簡(jiǎn)介

李鳴海（1981-），男，碩士，主要從事原料藥及中間體合成的相關(guān)研究。