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        微通道制備鹽酸西那卡塞中間體的工藝研究

        2021-01-10 22:24:40盧兵潘亮李鳴海沈鈞王建陳爭一
        科學(xué)與生活 2021年26期
        關(guān)鍵詞:肉桂酸三氟氫化

        盧兵 潘亮 李鳴海 沈鈞 王建 陳爭一

        摘要:以3-三氟甲基肉桂酸為原料,在微通道反應(yīng)器下實(shí)現(xiàn)了在高溫高壓下安全綠色地制備了高純度的西那卡塞中間體。并且分別從反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、反應(yīng)停留時(shí)間等方面進(jìn)行了研究。

        關(guān)鍵詞:微通道;安全;3-三氟甲基肉桂酸;綠色

        鹽酸西那卡塞被稱為擬鈣劑,是目前用于治療慢性腎?。–KD)患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,也用于治療甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥的最有效藥物之一[1-4]。而間三氟甲基苯丙酸是合成鹽酸西那卡塞重要中間體之一。

        目前大部分3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸是由3-三氟甲基肉桂酸使用間歇式反應(yīng)釜?dú)浠苽?。這就使得在大規(guī)模的生產(chǎn)過程中存在安全隱患和環(huán)境污染。微通道反應(yīng)器具有高傳質(zhì)和傳熱性[5],且耐高溫高壓。因此本文利用微通道反應(yīng)器對3-三氟甲基肉桂酸進(jìn)行氫化[6-8](圖1)。通過優(yōu)化溶劑體系、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力、底物摩爾比,以提高氫化收率和純度。

        1 材料和方法

        1.1 材料

        微通道反應(yīng)器,購自康寧公司;3-三氟甲基肉桂酸,公司自制;鈀炭,購自陜西瑞科新材料股份有限公司;其余試劑為化學(xué)純,均購自國藥試劑有限公司。

        1.2 方法

        1.2.1 有機(jī)溶劑對反應(yīng)效果的影響

        根據(jù)3-三氟甲基肉桂酸在氫化和鹵代時(shí)可能產(chǎn)生副產(chǎn)物的影響及氫化產(chǎn)物和鹵代產(chǎn)物在各有機(jī)溶劑中的溶解度,我們選擇了甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚,苯甲醚,異丙苯作為溶劑,對3-三氟甲基肉桂酸的反應(yīng)效果進(jìn)行了探究。

        1.2.2 溫度對反應(yīng)效果的影響

        根據(jù)3-三氟甲基肉桂酸的氫化程度,我們在反應(yīng)溫度為130℃、140℃、150℃、160℃的條件下對氫化效果進(jìn)行了探究。

        1.2.3 底物濃度對反應(yīng)效果的影響

        氫化底物濃度比定義為底物3-三氟甲基肉桂酸與氫氣的摩爾比。保持其中一個(gè)底物的濃度不變,本實(shí)驗(yàn)中保持3-三氟甲基肉桂酸濃度不變,通過改變氫氣用量來實(shí)現(xiàn)改變摩爾比。分別考察了底物濃度比為1.1、1.5、1.8、2時(shí)氫化效果。

        1.2.4 反應(yīng)壓力對反應(yīng)效果的影響

        考察氫化壓力為0.6、0.8、1.0Mpa時(shí)對反應(yīng)效果的影響。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 有機(jī)溶劑反應(yīng)對氫化反應(yīng)的影響

        在氫化過程中,存在過度氫化和其他副反應(yīng)的可能性。因底物性質(zhì)的影響,選擇不同的溶劑有很大的關(guān)系。對于本實(shí)驗(yàn)而言大部分疏水性溶劑反應(yīng)效果比較好。底物為羧酸類化合物,在高溫高壓下于醇類或酯類溶劑會(huì)有副反應(yīng)生成酯類副產(chǎn)物。根據(jù)上述原因選擇甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚,苯甲醚,異丙苯為反應(yīng)溶劑,氫化結(jié)果如表2-1所示。氫化結(jié)果都比較理想,選擇價(jià)格低廉的甲苯作為溶劑。因此,后續(xù)研究中以甲苯為溶劑。

        2.2 溫度對反應(yīng)的影響

        溫度對于氫化和鹵代反應(yīng)影響較大,在微通道反應(yīng)中溫度對反應(yīng)尤其的重要。氫化中溫度的提高盡可能地使反應(yīng)加速,反應(yīng)效果更好,氫化結(jié)果如表2-2所示,但溫度過高效果無明顯提高,會(huì)導(dǎo)致能耗加劇,因此后面溫度選擇150℃。

        2.3 底物摩爾比對反應(yīng)的影響

        底物摩爾比不一樣,反應(yīng)停留時(shí)間不同,導(dǎo)致反應(yīng)效果不一致。因此本實(shí)驗(yàn)考察了氫化時(shí)氫氣的用量,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2-3。氫氣摩爾比升高,反應(yīng)停留時(shí)間變短,氫化效果變差,因此實(shí)驗(yàn)底物摩爾比選擇1.5。

        2.4 反應(yīng)壓力對反應(yīng)的影響

        反應(yīng)壓力不一樣反應(yīng)停留時(shí)間不一樣,導(dǎo)致物料反應(yīng)效果不一致。且在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)壓力之下物料能反應(yīng)充分,不需提高反應(yīng)壓力。

        3 結(jié)論

        實(shí)驗(yàn)室采用康寧G1微通道反應(yīng)器,以3-三氟甲基肉桂酸為底物與氫氣物料比為1:1.5,甲苯作為溶劑,在150℃,0.8Mpa,條件下氫化效果達(dá)到99.7%。在高溫高壓情況下實(shí)現(xiàn)了加氫,且鈀炭可以回收套用,降低了成本。相比間歇式反應(yīng)釜加氫,操作簡單,更加安全。

        參考文獻(xiàn)

        [1] NACANO N. Pharmacological and clinical properties of calcimimetics: Calcium receptor activations that afford an innovative approach to controlling hyperparathyroidism [J]. Pharmacol Ther,2006,109(3):339-365.

        [2]燕宇. 西那卡塞的臨床應(yīng)用以及研究進(jìn)展[J]. 中國血液凈化, 2012.

        [3]王娟. 西那卡塞治療腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床療效[D]. 安徽醫(yī)科大學(xué), 2017.

        [4] NEMETH EF, HEATON WH, MILLER M, et al. Pharmacodynamics of the type Ⅱcalcimimetic compound cinacalcet HCl [J].J Pharmacol Exp Ther,2004,308(2):627-635

        [5]穆金霞, 殷學(xué)鋒. 微通道反應(yīng)器在合成反應(yīng)中的應(yīng)用[J]. 化學(xué)進(jìn)展, 2008, 20(001):60-75.

        [6] 李林羚, 胡雪峰, 楊玉雷,等. 鹽酸西那卡塞的工藝研究[J]. 中國新藥雜志, 2013, 022(007):834-836.

        [7]胡錦平, 胡國宜, 鄭建龍,等. 鹽酸西那卡塞及其中間體的合成方法:, CN104829460B[P]. 2017.

        [8]陸俊, 王棟, 周海權(quán), et al. 鹽酸西那卡塞的合成工藝改進(jìn)[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2020年51卷9期, 1133-1135頁, ISTIC PKU CSCD CA BP, 2020.

        作者簡介

        盧兵,出生年月1981年7月,性別:男,民族 漢,籍貫:江蘇淮安,學(xué)歷本科,職稱中級工程師,研究方向或從事工作原料藥工藝的開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化研究工作。

        *通訊作者簡介

        李鳴海(1981-),男,碩士,主要從事原料藥及中間體合成的相關(guān)研究。

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