盧兵 潘亮 李鳴海 沈鈞 王建 陳爭(zhēng)一
摘要:以3-三氟甲基肉桂酸為原料,在微通道反應(yīng)器下實(shí)現(xiàn)了在高溫高壓下安全綠色地制備了高純度的西那卡塞中間體。并且分別從反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、反應(yīng)停留時(shí)間等方面進(jìn)行了研究。
關(guān)鍵詞:微通道;安全;3-三氟甲基肉桂酸;綠色
鹽酸西那卡塞被稱(chēng)為擬鈣劑,是目前用于治療慢性腎?。–KD)患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,也用于治療甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥的最有效藥物之一[1-4]。而間三氟甲基苯丙酸是合成鹽酸西那卡塞重要中間體之一。
目前大部分3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸是由3-三氟甲基肉桂酸使用間歇式反應(yīng)釜?dú)浠苽洹_@就使得在大規(guī)模的生產(chǎn)過(guò)程中存在安全隱患和環(huán)境污染。微通道反應(yīng)器具有高傳質(zhì)和傳熱性[5],且耐高溫高壓。因此本文利用微通道反應(yīng)器對(duì)3-三氟甲基肉桂酸進(jìn)行氫化[6-8](圖1)。通過(guò)優(yōu)化溶劑體系、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力、底物摩爾比,以提高氫化收率和純度。
1 材料和方法
1.1 材料
微通道反應(yīng)器,購(gòu)自康寧公司;3-三氟甲基肉桂酸,公司自制;鈀炭,購(gòu)自陜西瑞科新材料股份有限公司;其余試劑為化學(xué)純,均購(gòu)自國(guó)藥試劑有限公司。
1.2 方法
1.2.1 有機(jī)溶劑對(duì)反應(yīng)效果的影響
根據(jù)3-三氟甲基肉桂酸在氫化和鹵代時(shí)可能產(chǎn)生副產(chǎn)物的影響及氫化產(chǎn)物和鹵代產(chǎn)物在各有機(jī)溶劑中的溶解度,我們選擇了甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚,苯甲醚,異丙苯作為溶劑,對(duì)3-三氟甲基肉桂酸的反應(yīng)效果進(jìn)行了探究。
1.2.2 溫度對(duì)反應(yīng)效果的影響
根據(jù)3-三氟甲基肉桂酸的氫化程度,我們?cè)诜磻?yīng)溫度為130℃、140℃、150℃、160℃的條件下對(duì)氫化效果進(jìn)行了探究。
1.2.3 底物濃度對(duì)反應(yīng)效果的影響
氫化底物濃度比定義為底物3-三氟甲基肉桂酸與氫氣的摩爾比。保持其中一個(gè)底物的濃度不變,本實(shí)驗(yàn)中保持3-三氟甲基肉桂酸濃度不變,通過(guò)改變氫氣用量來(lái)實(shí)現(xiàn)改變摩爾比。分別考察了底物濃度比為1.1、1.5、1.8、2時(shí)氫化效果。
1.2.4 反應(yīng)壓力對(duì)反應(yīng)效果的影響
考察氫化壓力為0.6、0.8、1.0Mpa時(shí)對(duì)反應(yīng)效果的影響。
2 結(jié)果與討論
2.1 有機(jī)溶劑反應(yīng)對(duì)氫化反應(yīng)的影響
在氫化過(guò)程中,存在過(guò)度氫化和其他副反應(yīng)的可能性。因底物性質(zhì)的影響,選擇不同的溶劑有很大的關(guān)系。對(duì)于本實(shí)驗(yàn)而言大部分疏水性溶劑反應(yīng)效果比較好。底物為羧酸類(lèi)化合物,在高溫高壓下于醇類(lèi)或酯類(lèi)溶劑會(huì)有副反應(yīng)生成酯類(lèi)副產(chǎn)物。根據(jù)上述原因選擇甲苯、二甲苯、四氫呋喃、異丙醚,苯甲醚,異丙苯為反應(yīng)溶劑,氫化結(jié)果如表2-1所示。氫化結(jié)果都比較理想,選擇價(jià)格低廉的甲苯作為溶劑。因此,后續(xù)研究中以甲苯為溶劑。
2.2 溫度對(duì)反應(yīng)的影響
溫度對(duì)于氫化和鹵代反應(yīng)影響較大,在微通道反應(yīng)中溫度對(duì)反應(yīng)尤其的重要。氫化中溫度的提高盡可能地使反應(yīng)加速,反應(yīng)效果更好,氫化結(jié)果如表2-2所示,但溫度過(guò)高效果無(wú)明顯提高,會(huì)導(dǎo)致能耗加劇,因此后面溫度選擇150℃。
2.3 底物摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響
底物摩爾比不一樣,反應(yīng)停留時(shí)間不同,導(dǎo)致反應(yīng)效果不一致。因此本實(shí)驗(yàn)考察了氫化時(shí)氫氣的用量,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2-3。氫氣摩爾比升高,反應(yīng)停留時(shí)間變短,氫化效果變差,因此實(shí)驗(yàn)底物摩爾比選擇1.5。
2.4 反應(yīng)壓力對(duì)反應(yīng)的影響
反應(yīng)壓力不一樣反應(yīng)停留時(shí)間不一樣,導(dǎo)致物料反應(yīng)效果不一致。且在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)壓力之下物料能反應(yīng)充分,不需提高反應(yīng)壓力。
3 結(jié)論
實(shí)驗(yàn)室采用康寧G1微通道反應(yīng)器,以3-三氟甲基肉桂酸為底物與氫氣物料比為1:1.5,甲苯作為溶劑,在150℃,0.8Mpa,條件下氫化效果達(dá)到99.7%。在高溫高壓情況下實(shí)現(xiàn)了加氫,且鈀炭可以回收套用,降低了成本。相比間歇式反應(yīng)釜加氫,操作簡(jiǎn)單,更加安全。
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作者簡(jiǎn)介
盧兵,出生年月1981年7月,性別:男,民族 漢,籍貫:江蘇淮安,學(xué)歷本科,職稱(chēng)中級(jí)工程師,研究方向或從事工作原料藥工藝的開(kāi)發(fā)與產(chǎn)業(yè)化研究工作。
*通訊作者簡(jiǎn)介
李鳴海(1981-),男,碩士,主要從事原料藥及中間體合成的相關(guān)研究。