李瑩瑩，劉長安

(重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016)

0 引言

混合性腫瘤，即同一器官中存在不同組織類型的腫瘤，分為碰撞生長型和混合生長型。碰撞生長型腫瘤的定義為：具有不同組織學(xué)特征的腫瘤存在于在同一器官，腫瘤之間相互獨(dú)立，沒有移行區(qū)。與之不同的是，混合生長型腫瘤中，具有不同組織學(xué)特征的腫瘤細(xì)胞相互混合[1,2]?；旌闲愿渭?xì)胞肝癌和原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixedhepatocellular carcinoma and primary hepatic neuroendocrine tumor，mHNET)非常罕見，目前共有33例病例報(bào)道[3-13]。mHNEt包括肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩種成分，這兩種成分可以為碰撞型生長，也可以混合型生長。

關(guān)于mHNET的診斷和治療方案尚未達(dá)成共識(shí)，mHNET和單純的HCC在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)成像上相似，臨床上常難于區(qū)別。但mHNET與單純的HCC的治療及預(yù)后存在顯著不同[14]，因此探討mHNET的診斷與治療對改善患者預(yù)后也有很重要的意義。本文將對mHNET這一罕見腫瘤的診斷與治療情況做一簡單綜述。

1 mHNET的診斷

肝細(xì)胞癌(HCC)是肝臟中最常見的惡性腫瘤。在我國，肝癌的臨床診斷基于慢性肝病患者的典型影像學(xué)表現(xiàn)及特異的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物。具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，診斷通常不需要進(jìn)行穿刺活檢[15]。原發(fā)性肝神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PHNET)的發(fā)生率低，英語文獻(xiàn)中報(bào)道的病例不到200例[14]。PHNET的診斷較為困難，常依賴于組織病理學(xué)結(jié)果以及排除其他器官的原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

而mHNET的診斷更為困難。文獻(xiàn)報(bào)道中，大多數(shù)mHET是單個(gè)結(jié)節(jié)，且通常通過術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行確診。mHENT的診斷關(guān)鍵在于PHNET的識(shí)別。肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤。轉(zhuǎn)移性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Metastatic hepatic neuroendocrine tumor，MHNET)主要通過胃結(jié)腸鏡、胸部CT等檢查進(jìn)行排除[16,17]。而PHNET非常罕見，且很難診斷。超聲波、CT和磁共振MR為臨床上最常用的影像學(xué)檢查手段。因此，本文著重討論這些檢查對于PHNET的診斷價(jià)值。

超聲對肝病變的鑒別診斷價(jià)值有限。有研究顯示，大多數(shù)PHNET在傳統(tǒng)超聲上是高回聲或混合回聲。彩色多普勒常在腫瘤中心發(fā)現(xiàn)大血管[18]。囊性變也是PHNET的特征之一[19,20]。幾項(xiàng)研究表明，在對比增強(qiáng)超聲中，PHNET表現(xiàn)出明顯的動(dòng)脈期增強(qiáng)，然后在門脈和/或延遲期快速?zèng)_洗，類似于HCC的增強(qiáng)模式[20-22]。

PHNET在CT上與對比增強(qiáng)超聲中表現(xiàn)類似。研究表明，PHNET常表現(xiàn)出“快進(jìn)快出”的增強(qiáng)模式(動(dòng)脈期快速增強(qiáng)和門脈期快速?zèng)_洗)[18,21,23]。有研究還發(fā)現(xiàn)PHNET的影像學(xué)表現(xiàn)與組織病理學(xué)分型可能存在聯(lián)系：G1期腫瘤常為為單個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié)，在動(dòng)脈期快速增強(qiáng)；G2期腫瘤可以是單發(fā)或者多發(fā)，可伴腫瘤壞死，增強(qiáng)模式為結(jié)節(jié)樣或邊緣環(huán)樣增強(qiáng)；G3期腫瘤通常是多發(fā)性占位，伴腫瘤內(nèi)壞死或出血[24]。

MR對肝神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有獨(dú)特的診斷價(jià)值。通常，PHNET在T1WI上表現(xiàn)為低信號(hào)，在T2WI上表現(xiàn)為高信號(hào)，在動(dòng)態(tài)MR上表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”的增強(qiáng)模式。典型PHNET表現(xiàn)為伴有衛(wèi)星結(jié)節(jié)的富血管優(yōu)勢腫塊[21,25]。此外，MR可為PHNET和MHNET的鑒別診斷提供有價(jià)值的信息。在大體形態(tài)學(xué)特征方面，PHNET和MHNET的數(shù)量、大小和輪廓不同。MHNET往往較小、為圓形輪廓，更少表現(xiàn)出的內(nèi)部出血。在MR增強(qiáng)上，PHNET表現(xiàn)出的HCC增強(qiáng)模式(“快進(jìn)和快出”)，而MHNET常表現(xiàn)為膽管癌樣增強(qiáng)(動(dòng)脈期外周環(huán)形增強(qiáng))。在MR的彌散加權(quán)成像中，PHNET的表觀擴(kuò)散系數(shù)值低于MHNET[26,27]。

綜上所述，PHNET的影像學(xué)特點(diǎn)是多種多樣的，在常規(guī)成像檢查中，PHNET極易與HCC相混淆。因此，即使在有足夠的典型表現(xiàn)證據(jù)支持HCC的臨床診斷的情況下，PHNET也應(yīng)納入HCC的鑒別診斷。其他影像學(xué)技術(shù)，如PET-CT與11C-5羥基色氨酸示蹤劑和生長抑素受體顯像也可以有效診斷PHNET[28]，但在中小型醫(yī)院，因受設(shè)備條件限制，這些檢查可能難以實(shí)現(xiàn)。

然而，無論進(jìn)行何種影像學(xué)檢查，PHNET的最終診斷仍然取決于病理結(jié)果。免疫組化是最準(zhǔn)確的診斷方法。突觸素、嗜鉻蛋白A、神經(jīng)原特異性烯醇化酶是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特定檢測標(biāo)記[29,30]。其中嗜鉻蛋白A是診斷NEC的敏感指標(biāo)[31]。我國對于原發(fā)性肝癌的診療規(guī)范中，不建議以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。然而歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)肝癌管理指南建議：對于腫瘤直徑≥1厘米且考慮診斷為HCC的肝硬化患者，可以使用穿刺活檢進(jìn)行鑒別診斷。該指南還指出，穿刺活檢雖然存在穿刺出血和腫瘤種植的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但并不會(huì)影響患者整體生存或疾病進(jìn)程[32]。并且對于多個(gè)肝臟占位性病變的情況，準(zhǔn)確的術(shù)前診斷顯得尤為重要。因?yàn)樾g(shù)前腫瘤的分期直接影響到后續(xù)的治療方案的選擇。對于HCC和PHNET位于不同解剖學(xué)部位的情況，臨床上誤診可能導(dǎo)致患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)，最終導(dǎo)致預(yù)后不佳。因此，我們認(rèn)為，對于肝臟占位病變可以常規(guī)行穿刺活檢，從而明確診斷以指導(dǎo)后續(xù)的治療。

2 mHNET的治療

mHNET預(yù)后總體來說較單純的HCC差，但尚未明確該混合腫瘤中主要是HCC成分還是PHNET成分決定患者的預(yù)后。有學(xué)者認(rèn)為mHNET中，PHNET的Ki-67指數(shù)顯著高于HCC，且淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也通常是PHNET，所以認(rèn)為mHNET的預(yù)后與PHNET成分呈正相關(guān)，該成分越多，生存期越短，且更易復(fù)發(fā)。目前肝癌的治療策略已經(jīng)清晰成熟，臨床上主要采用包含手術(shù)切除、射頻消融、TACE、放療、肝移植手術(shù)、全身系統(tǒng)治療(免疫治療及化療)等多種手段在內(nèi)的綜合治療方法。PHNET目前仍以手術(shù)切除為主，其他治療方法仍在探索中。

對于mHNET，目前治療方法尚無共識(shí)。手術(shù)切除仍舊是mHNET的首選治療方法。在已經(jīng)報(bào)道33例報(bào)道中，共有30例患者進(jìn)行了手術(shù)治療，其中共26例病人獲得隨訪資料，隨訪時(shí)間為1-49個(gè)月。多數(shù)患者術(shù)后予以TACE、鉑類化療、免疫治療、局部放療等綜合治療方案。共10名術(shù)后患者接受術(shù)后化療，其中有2人在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)后3個(gè)月內(nèi)死亡。這表明，對于出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(1個(gè)月內(nèi))患者，化療的作用有限，這類患者通常預(yù)后不佳。另外8名術(shù)后接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案的患者獲得了至少10個(gè)月的生存期。其中較為特殊的1例患者，手術(shù)后采用TACE、肝固有動(dòng)脈灌注5-FU、鉑類化療、局部放療的綜合治療方案，獲得了大于49個(gè)月的生存期[12,13]。這表明，術(shù)后采用以化療為基礎(chǔ)結(jié)合其他多種方式結(jié)合的綜合治療措施可能改善患者的預(yù)后。

3 小結(jié)

總之，在常規(guī)影像學(xué)檢查中，PHNET的成像特點(diǎn)類似于HCC。因此，筆者認(rèn)為在肝臟占位性病變的診斷過程中，PHNET應(yīng)常規(guī)納入HCC的鑒別診斷。除了常規(guī)的影像學(xué)檢查外，在條件允許的情況下，術(shù)前也應(yīng)行穿刺活檢以明確診斷和更好地指導(dǎo)后續(xù)治療方案。手術(shù)切除是治療mHNET的首選治療。術(shù)后采用以化療為基礎(chǔ)結(jié)合其他多種方式結(jié)合的綜合治療措施可能改善患者的預(yù)后。早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者往往預(yù)后不佳。